Angesichts der Hindernisse bei der Entwicklung eines traditionellen HIV-Impfstoffs haben Wissenschaftler in den letzten Jahren verstärkt darauf geachtet, natürlich vorkommende Immunmechanismen zu identifizieren, die dem Körper helfen können zu kämpfen. oder sogar verhindern, HIV-Infektion.
Die Beweise für diesen Ansatz sind stark. Wir wissen beispielsweise bereits, dass es eine Untergruppe von Personen gibt, die Elite-Kontrolleure genannt werden, die in der Lage sind, HIV ohne den Einsatz von Drogen zu kontrollieren.
Bei genauerer Betrachtung dieser Personen konnten die Forscher eine Reihe von Faktoren isolieren, die mit diesem natürlichen Schutz in Zusammenhang stehen.
Zu den wichtigsten gehören eine Art von Immunproteinen, die als breit neutralisierende Antikörper (BNAs) bezeichnet werden, die häufig in Elite-Controllern vorkommen und im Gegensatz zu "typischen" Antikörpern in der Lage sind, eine große Vielfalt von HIV-Stämmen zu neutralisieren.
Im November 2016 gaben Wissenschaftler der National Institutes of Health die Entdeckung eines neuen bNAb bekannt, das N6 genannt wurde und 98 Prozent aller HIV-Stämme in präklinischen Labortests neutralisieren konnte. Dieses neuartige Immunmittel, das von einem HIV-Elite-Kontroller isoliert wurde, war angeblich zehnmal wirksamer bei der Abtötung von HIV als jeder andere derzeit bekannte bNAb. Broad Weitgehend neutralisierende Antikörper verstehen
Antikörper sind Y-förmige Proteine, die vom Immunsystem zur Bekämpfung von Krankheitserregern wie Bakterien oder Viren produziert werden.
Im Großen und Ganzen sind die meisten darauf programmiert, einen Erregertyp und einen Krankheitserreger allein zu bekämpfen – eine problematische Situation, da HIV ständig mutiert und sich dem Nachweis entziehen kann, indem es für den Abwehrantikörper unkenntlich wird.
Im Gegensatz dazu sind bNAbs in der Lage, HIV zu verfolgen, selbst wenn es morpht und mutiert, und identifizieren das Virus nicht durch seine strukturelle Konformation, sondern durch Rezeptoren auf der Oberfläche des Virus (CD4-Bindungsstellen genannt), die weit weniger anfällig für Veränderungen sind.
Während bNAbs am häufigsten mit elitärer Kontrolle in Verbindung gebracht werden, entwickeln sie sich tatsächlich bei allen HIV-infizierten Personen, wenn auch in viel geringerem Maße.
In vielen Elite-Controllern gilt das Vorhandensein von bNAs als angeboren, was bedeutet, dass sie zum Zeitpunkt der Infektion vorhanden sind. In Nicht-Elite-Controllern erscheinen bNAbs im Allgemeinen innerhalb von 2-3 Jahren nach der ersten Infektion, zu welcher Zeit das Virus sich in Zellen und Gewebe eingebettet hat, die als latente Reservoirs bezeichnet werden, wo es weitgehend vor der Immundetektion verborgen bleibt.
Wissenschaftler glauben nun, dass sie, wenn sie das Immunsystem veranlassen können, "bNAbs" auf Verlangen zu produzieren, entweder in der Lage sind, eine Infektion zu verhindern oder den Krankheitsverlauf zu verlangsamen, ohne oder ohne Hilfe von Medikamenten.
Die natürliche Geschichte der weitgehend neutralisierenden Antikörper
Während die Wissenschaftler erstmals in den frühen 1990er Jahren begannen, bNAbs zu identifizieren, erregten erst im Jahr 2009 eine Reihe von hochwirksamen Kandidaten die Aufmerksamkeit der Impfstoffforscher. Unter diesen war VRC01, ein bNAb, das von einem afroamerikanischen Mann isoliert worden war und von dem später gezeigt wurde, dass es 90 Prozent aller HIV-1-Stämme neutralisiert.
VRC01 bindet an die CD4-Bindungsstelle auf der Virusoberfläche und verhindert, dass HIV in eine anfällige Wirtszelle eindringt.
Frühe Tierversuche, in denen VRC01 untersucht wurde, zeigten vielversprechende Ergebnisse. Primaten erhielten Antikörper, die die Viruskontrolle über einen Zeitraum von sechs Monaten zeigten.
Die Studien am Menschen waren dagegen weitgehend enttäuschend. Eine Studie der AIDS Clinical Trial Group aus dem Jahr 2016 zeigte, dass intravenöse Infusionen von VRC01, obwohl gut vertragen, wenig dazu beitrugen, die Viruskontrolle bei Teilnehmern aufrechtzuerhalten, die ihre Medikamente abgesetzt hatten. Mehrfachinjektionen konnten diese Ergebnisse nicht verbessern.
Die Entdeckung des neuen N6-Antikörpers gilt als bedeutend für alle, die ihn sowohl in seiner genetischen Herkunft als auch in seiner Potenz als natürlichen Nachfolger von VRC01 betrachten.
Und es gibt starke Beweise, die diese Ansichten unterstützen.
Vor N6 waren die meisten BNAb-Kandidaten entweder extrem breit, aber leicht potent (wie bei VRC01) oder extrem potent, aber weniger breit. N6 scheint, zumindest in präklinischen Studien, an beiden Fronten wirksam zu sein und 98% von 181 verschiedenen HIV-Stämmen zu neutralisieren (einschließlich 16 von 20 Stämmen, die gegen andere bNAB seiner Klasse immun sind).
Ein großer Teil seiner Wirksamkeit kann der ungewöhnlichen Struktur des Antikörpers zugeschrieben werden, die es ermöglicht, Kohlehydrat- "Türstaus" zu vermeiden, die verhindern, dass andere bNAbs an das Virus anhaften.
Wird N6 den Zugang zu einer HIV-Kur öffnen?
Sollte N6 in der Lage sein, die gleichen Ergebnisse in Studien am Menschen zu erzielen, wäre dies der erste derartige Wirkstoff, der die Vielfalt von HIV sowohl auf individueller als auch auf bevölkerungsbezogener Ebene kompensiert. Das soll nicht heißen, dass es nicht die gleichen Hindernisse wie die frühen VRC01-Studien, in denen die direkte Impfung die Vorteile der elitären Kontrolle nicht nachbilden konnte, erreichen würde. In ähnlicher Weise gibt es wenig Hinweise darauf, dass wir das Immunsystem veranlassen können, diese Antikörper selbst zu produzieren, zumindest in Mengen, die ausreichen, um als schützend angesehen zu werden.
Eine der größten Herausforderungen für Forscher ist die Tatsache, dass sich die Induktion eines einzigen bNAb als äußerst schwierig erwiesen hat. Wenn Wissenschaftler versuchen, eine Reaktion zu induzieren, antwortet der Körper typischerweise mit einer widersprüchlichen Antwort, die die Wirkung effektiv dämpft. Im Wesentlichen ist es die Art und Weise, wie das Körper das Immunsystem "bremst", um sicherzustellen, dass es weder unteraktiviert (wie es bei Autoimmunkrankheiten der Fall ist) noch unteraktiviert (wie es bei immunsuppressiven Störungen der Fall ist).
Noch komplizierter sind die latenten Reservoirs, in denen HIV jahrelang und sogar Jahrzehnte vor der Entdeckung geschützt bleiben kann. Das Problem ist folgendes: Nur der erste zirkulierende Virus kann durch bNAbs neutralisiert werden; diejenigen, die in zellulären Reservoirs versteckt sind, können nicht. Nur wenn HIV aus dem Versteck heraustritt, haben die bNAbs die Chance, eine dauerhafte, sterilisierende Heilung zu bewirken. Die mehrgleisige Strategie, die im Volksmund "Kick-Kill" genannt wird, gilt heute als eine der Prioritäten unter den führenden HIV-Forschungsteams.
Die Zukunft der bNAb-Forschung
Ob die Wissenschaftler eines dieser Hindernisse überwinden können, muss erst noch erkannt werden. Was wir sicher wissen, ist, dass N6 sowohl in seiner Breite als auch in seinem Neutralisierungspotenzial bei weitem alle anderen derzeit diskutierten bNAbs übertrifft.
Aufgrund seiner Wirksamkeit scheint N6 gegenüber VRC01 einen Vorteil zu haben, da es möglicherweise subkutan und nicht intravenös injiziert werden kann. Darüber hinaus bedeutet seine Fähigkeit, nahezu alle HIV-Stämme zu neutralisieren, dass es als Mittel zur Behandlung und Vorbeugung von Infektionen eingesetzt werden könnte.
Während man mit Vorsicht auf die Forschung zugehen muss, erscheint alles auf dem Papier vielversprechend. Die nächste Stufe würde sich auf
in vivo
Tierversuche ausweiten, die wahrscheinlich Anfang 2017 beginnen werden. Unterdessen werden im Jahr 2017 zwei Phase-II-Studien beginnen, die den Einsatz von VRC01 als eine Form der HIV-Prävention untersuchen HIV-Präexpositionsprophylaxe oder PrEP). Die großangelegten Studien am Menschen werden klären, ob VRC01 bei intravenösen Infusionen unter HIV-negativen Personen einen schützenden Vorteil bieten kann. Die erste findet an 24 Orten in Brasilien, Peru und den Vereinigten Staaten statt, mit einer Einschreibung von 2.700 Männern und Transgender-Personen, die Sex mit Männern haben. Die zweite wird 1.500 Frauen in Botswana, Kenia, Malawi, Mosambik, Südafrika, Tansania und Simbabwe rekrutieren.
