HIV-Eintrittshemmer (auch bekannt als Fusionsinhibitoren) sind eine Klasse von antiretroviralen Medikamenten zur Behandlung von HIV. Die aktiven Moleküle des Medikaments sind in der Lage, HIV daran zu hindern, sich zu vermehren, indem sie sich an bestimmte Proteine auf der Oberfläche einer Zelle anlagern. Dies sind die Proteine, die HIV "entschlüsseln" muss, um in eine Zelle zu gelangen. Ohne die Mittel dazu kann HIV nicht replizieren und mehrere Kopien von sich selbst erstellen.
Menschen, die gegen andere Klassen von HIV-Medikamenten resistent sind, können von den Eintrittshemmern profitieren, da sie im Allgemeinen resistente HIV-Mutationen überwinden können. Das sind besonders gute Nachrichten für alle, die seit Jahren in Behandlung sind und immer weniger Behandlungsmöglichkeiten haben.
Gegenwärtig gibt es zwei HIV-Eintrittshemmer, die von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen sind: Selzentry (Maraviroc) und Fuzeon (Enfuvirtid).
Maraviroc- und CCR5-Rezeptor-Antagonisten
Ein CCR5-Rezeptor-Antagonist ist eine Art von Inhibitor, der verhindert, dass HIV an ein Protein an einer CD4-T-Zelle, dem CCR5, bindet. Der CCR5-Rezeptor ist einer der primären Eintrittspunkte für HIV, insbesondere bei Infektionen im Frühstadium. Durch die Verhinderung dieser Bindung ist HIV nicht in der Lage, in den Wirt einzudringen und seine genetische Ausrüstung zu entführen.
Der CCR5-Rezeptorantagonist, der auch als Entry-Inhibitor bekannt ist, unterscheidet sich von anderen antiretroviralen Klassen insofern, als er nicht direkt auf das Virus zielt, sondern sich stattdessen an die Oberfläche der Wirtszelle anlagert.
Es unterscheidet sich auch darin, wie es einigen Menschen und nicht anderen nützen kann. Dies liegt daran, dass HIV von Person zu Person variieren kann. Einige Arten von HIV binden unter Verwendung des CCR5-Rezeptors an einen Wirt; Andere verwenden einen so genannten CXCR4-Rezeptor für den Eintritt.
(In der Regel, CCR5 ist mehr in der frühen Infektion gesehen, während CXCR4 in Krankheit im Spätstadium gesehen.)
Um dies zu bestimmen, werden Ärzte einen genetischen Test namens Trofile Assay verwenden, um den Tropismus (Orientierung) Ihres spezifischen Virus zu bestätigen. Wenn der Test positiv für CCR5 ist, wird das Virus als "CCR5-tropisch" bezeichnet, was bedeutet, dass es auf ein CCR5-Antagonisten-Medikament anspricht. Im Gegensatz dazu wird das CXCR4-tropische Virus nicht von dem Arzneimittel beeinflusst.
Während eine Reihe von CCR5-Antagonisten entwickelt wurden, hat nur einer tatsächlich den Markt erreicht:
- Aplaviroc (Codename GSK-873140) wurde 2005 aufgrund schwerwiegender Lebervergiftungen während klinischer Studien abgesetzt.
- Maraviroc (erhältlich unter den Markennamen Selzentry in den USA und Celsentri im Ausland) wurde im März 2007 zur Verwendung bei zuvor behandelten Patienten zugelassen. Vicriviroc (Codename SCH 417690) wurde 2010 vom Hersteller aufgegeben, nachdem es die gesetzten Wirksamkeitsziele nicht erreicht hatte vom Hersteller.
- Das eine zugelassene Medikament, Maraviroc, zeigte bei 60 Prozent der Patienten mit starker Resistenz gegen andere HIV-Medikamente eine vollständige Unterdrückung des Virus. Menschen auf der Droge müssen genau überwacht werden, da es in einigen ernste Lebertoxizität verursachen kann. Andere können Hautausschlag und andere allergische Reaktionen erfahren.
Fuzeon und die Entwicklung von Fusionsinhibitoren
Die Fusion ist eine Phase im Lebenszyklus von HIV, die es dem Virus ermöglicht, sich vor dem Eintritt in eine Wirtszelle zu binden.
Ein Fusionsinhibitor bindet an das gp41-Protein auf der Oberfläche der Wirtszelle und verhindert so deren Verschmelzung mit HIV. Ohne diese Fusion wird die HIV-Replikation gestoppt und die Infektion verhindert.
Gegenwärtig sind Fusionsinhibitoren so konzipiert, dass sie durch Injektion und nicht als orales Medikament verabreicht werden. Dies, in Kombination mit den hohen Behandlungskosten (ungefähr $ 25.000 / Jahr), hat die Verwendung des Medikaments auf die Salvage-Therapie beschränkt (wenn alle anderen Behandlungsoptionen ausgeschöpft sind).
Eine Reihe von Fusionshemmerkandidaten wurde entwickelt, obwohl nur einer tatsächlich den Markt erreicht hat:
Enfurvide (erhältlich unter dem Markennamen Fuzeon) wurde 2003 von der FDA für den Einsatz bei therapieerfahrenen Patienten zugelassen.
- T-1249 wurde vom Hersteller aufgrund der schwachen Reaktion auf Fuzeon eingestellt.
- TRI-1144 und TRI-199 sind beide seit 2003 in Entwicklung und müssen erst noch in großen klinischen Studien getestet werden.
- Der zugelassene Fusionshemmer Enfurvitide erfordert zweimal täglich eine Injektion. Nebenwirkungen können Schlaflosigkeit, Muskelschmerzen, Depression, Husten, kribbelndes Hautgefühl, Kurzatmigkeit, Gewichtsverlust und die Verhärtung der Haut an der Injektionsstelle sein.
