Die Geschichte der HIV-Impfstoffentwicklung war von zahlreichen Rückschlägen und Enttäuschungen gekennzeichnet, wobei jeder offensichtliche "Durchbruch" noch mehr Herausforderungen und Hürden zu bewältigen hatte. Oft scheint es so, als ob Forscher für einen Schritt vorwärts, ein unvorhergesehenes Hindernis sie um ein oder sogar zwei Schritte zurücksetzt.
In gewisser Hinsicht ist es eine faire Bewertung, da wir noch keinen brauchbaren Impfstoffkandidaten gefunden haben.
Auf der anderen Seite haben Wissenschaftler in den letzten Jahren enorme Fortschritte gemacht und einen besseren Einblick in die komplexe Dynamik der HIV-Infektion und die Reaktion des Körpers auf solche Infektionen gewonnen. Umso bewegender sind diese Fortschritte, von denen einige glauben, dass ein Impfstoff in den nächsten 15 Jahren möglich sein könnte (unter ihnen die Nobelpreisträgerin und HIV-Entdeckerin Françoise Barré-Sinoussi). Remains Ob ein solcher Impfstoff bezahlbar, sicher und leicht zu verabreichen und an eine weltweite Bevölkerung zu verteilen ist, bleibt abzuwarten. Aber wir wissen sicher, dass eine Reihe von Schlüsselbarrieren gelöst werden müssen, wenn ein solcher Kandidat jemals über die Proof-of-Concept-Phase hinausgehen wird.
3 Wege, auf denen HIV die Impfstoffkampagnen behindert
Die Entwicklung eines HIV-Impfstoffs wurde aus fundamentaler Sicht durch die genetische Vielfalt des Virus selbst erschwert. Der Replikationszyklus von HIV ist nicht nur schnell (etwas mehr als 24 Stunden), sondern neigt zu häufigen Fehlern, indem er mutierte Kopien von sich selbst hervorbringt, die zu neuen Stämmen rekombinieren, wenn das Virus von Mensch zu Mensch weitergegeben wird.
Die Entwicklung eines einzigen Impfstoffs, der in der Lage ist, mehr als 60 dominante Stämme sowie die Vielzahl rekombinanter Stämme zu eliminieren – und dies auf globaler Ebene – wird umso schwieriger, wenn konventionelle Impfstoffe nur gegen eine begrenzte Anzahl von Virusstämmen schützen können.
Zweitens erfordert die Bekämpfung von HIV eine robuste Reaktion des Immunsystems, und dies auch dort, wo Systeme versagen.
Traditionell führen spezialisierte weiße Blutkörperchen, sogenannte CD4-T-Zellen, die Reaktion ein, indem Killerzellen an den Ort der Infektion gebracht werden. Ironischerweise sind dies genau die Zellen, die HIV für eine Infektion anvisiert. Dadurch behindert HIV die Fähigkeit des Körpers, sich selbst zu verteidigen, da die CD4-Bevölkerung systematisch erschöpft ist, was schließlich zum Zusammenbruch der Abwehrmechanismen führt, die als Immunschwäche bezeichnet wird.
Schließlich wird die Ausrottung von HIV durch die Fähigkeit des Virus, sich vor der Immunabwehr des Körpers zu verstecken, vereitelt. Kurz nach der Infektion, während andere HIV frei in den Blutkreislauf zirkuliert, bettet sich eine Untergruppe von Virus (Provirus genannt) in versteckten zellulären Heiligtümern (latente Reservoirs genannt). Sobald es sich in diesen Zellen befindet, ist HIV vor dem Nachweis geschützt. Anstatt die Wirtszelle zu infizieren und zu töten, teilt sich das latente HIV einfach neben dem Wirt mit seinem intakten genetischen Material. Dies bedeutet, dass, selbst wenn frei zirkulierendes HIV ausgerottet wird, der "versteckte" Virus das Potential hat, reaktiv zu werden und die Infektion neu zu starten.
Hindernisse für die Überwindung
In den letzten Jahren wurde deutlich, dass die Überwindung dieser Hindernisse eine mehrgleisige Strategie erfordert und dass ein einziger Ansatz die für die Entwicklung eines sterilisierenden Impfstoffs erforderlichen Ziele voraussichtlich nicht erreichen wird.
Die wichtigsten Komponenten dieser Strategie müssten daher lauten:
Möglichkeiten, die Vielzahl genetischer HIV-Stämme zu neutralisieren
- Möglichkeiten, die für den Schutz notwendige Immunantwort zu induzieren
- Möglichkeiten, die Integrität des Immunsystems zu erhalten
- Lösungswege und tötet latente Viren
- Fortschritte werden bei vielen dieser vorgeschlagenen Strategien gemacht, mit unterschiedlichem Grad an Effektivität und Erfolg, und können grob wie folgt definiert werden:
Stimulierung einer "weitgehend neutralisierenden" Immunantwort
Bei Menschen, die mit HIV leben, gibt es eine Untergruppe von Individuen, die als Elite-Controller (ECs) bekannt sind, die eine natürliche Resistenz gegen HIV zu haben scheinen.
In den letzten Jahren haben Wissenschaftler begonnen, die spezifischen genetischen Mutationen zu identifizieren, von denen sie glauben, dass sie dieser natürlichen, protektiven Reaktion zuträglich sind. Unter ihnen ist eine Untergruppe von spezialisierten Abwehrproteinen, die als breit neutralisierende Antikörper (oder BNAs) bekannt sind.
Antikörper schützen den Körper vor einem spezifischen Krankheitserreger (Krankheitserreger). Die meisten sind nicht breit neutralisierende Antikörper, was bedeutet, dass sie nur einen oder mehrere Krankheitserreger abtöten. Im Gegensatz dazu haben bNAbs die Fähigkeit, ein breites Spektrum von HIV-Varianten zu töten – in manchen Fällen bis zu 90% -, wodurch die Fähigkeit des Virus zur Infektion und Ausbreitung eingeschränkt wird.
Bisher haben Wissenschaftler noch kein wirksames Mittel gefunden, um eine bNAb-Reaktion auf Werte zu induzieren, bei denen dies als protektiv angesehen werden kann und eine solche Reaktion wahrscheinlich Monate oder sogar Jahre dauern würde. Noch komplizierter ist die Tatsache, dass wir noch nicht wissen, ob die Stimulation dieser bNAbs schädlich sein könnte – ob sie gegen die körpereigenen Zellen wirken und jegliche Nutzenbehandlung zunichtemachen könnten.
Mit dieser Aussage wird viel Aufmerksamkeit auf die direkte Inokulation einer bNAbs in Menschen mit einer etablierten HIV-Infektion gerichtet. Ein solches bNAb, das als 3BNC117 bekannt ist, scheint nicht nur die Infektion neuer Zellen zu blockieren, sondern auch HIV-infizierte Zellen zu entfernen. Ein solcher Ansatz könnte eines Tages einen alternativen oder komplementären Therapieansatz für bereits mit dem Virus infizierte Personen ermöglichen.
Aufrechterhaltung oder Wiederherstellung der Immunintegrität
Selbst wenn Wissenschaftler die Produktion von bnAbs effektiv induzieren könnten, würde dies wahrscheinlich eine robuste Immunantwort erfordern. Dies wird als eine große Herausforderung angesehen, da das HIV selbst eine Immundepletion verursacht, indem aktiv "Helfer" -CD4-T-Zellen abgetötet werden.
Die Fähigkeit des Körpers, HIV mit sogenannten "Killer" -CD8-T-Zellen zu bekämpfen, nimmt mit der Zeit allmählich ab, da der Körper eine so genannte Immunabschöpfung durchmacht. Während einer chronischen Infektion reguliert sich das Immunsystem ständig selbst, um sicherzustellen, dass es weder überstimuliert (verursacht eine Autoimmunkrankheit) noch zu wenig stimuliert (Erreger kann sich ungehindert ausbreiten).
Besonders während einer langfristigen HIV-Infektion kann eine Unteraktivierung auftreten, da CD4-Zellen fortschreitend ausgelöscht werden und der Körper weniger in der Lage ist, den Erreger zu identifizieren (eine Situation ähnlich der von Krebspatienten). Wenn dies geschieht, "bremst" das Immunsystem unabsichtlich eine angemessene Reaktion aus, wodurch es sich immer weniger verteidigen kann.
Wissenschaftler der Emory University haben begonnen, die Verwendung von geklonten Antikörpern namens "Ipilimumab" zu erforschen, die in der Lage sein könnten, "die Bremsen zu lösen" und die Produktion von CD8-T-Zellen wieder zu beleben.
Eine der enthusiastischsten Forschungsarbeiten, die derzeit in Primatenstudien durchgeführt werden, beinhaltet die Verwendung der behinderten "Schale" eines gewöhnlichen Herpesvirus namens CMV, in die nicht krankheitsverursachende Fragmente von SIV (der Primatenversion von HIV) eingefügt sind ). Wenn Subjekte mit dem genetisch veränderten CMV inokuliert werden, reagierte der Körper auf die "Schein" -Infektion, indem er die CD8-T-Zellen-Produktion beschleunigte, um zu bekämpfen, was sie glauben, was sie für SIV halten. Was das CMV-Modell besonders attraktiv macht, ist die Tatsache, dass das Herpes-Virus nicht wie ein Erkältungsvirus aus dem Körper ausgeschieden wird, sondern ständig weiterrepliziert. Ob dies zu einem langfristigen Immunschutz führt, muss erst noch entschieden werden, aber es liefert einen zwingenden Beweis des Konzepts.Aufklärung und Tötung von latentem HIV
Eines der größten Hindernisse bei der Entwicklung eines HIV-Impfstoffs ist die Geschwindigkeit, mit der das Virus latente Reservoirs aufbauen kann, um der Immunerkennung zu entgehen. Es wird angenommen, dass dies im Fall von Analsex-Übertragungen, die sich schnell von der Infektionsstelle zu den Lymphknoten bewegen, bis zu vier Stunden dauern kann, bei anderen Arten von sexueller oder nicht-sexueller Übertragung.
Bis heute sind wir uns nicht ganz sicher, wie groß oder wie groß diese Reservoirs sein mögen oder wie groß ihr Potential ist, einen viralen Rebound (d. H. Eine Rückkehr des Virus) in denjenigen zu bewirken, von denen angenommen wird, dass sie von einer Infektion befreit sind.
Einige der aggressivsten Forschungsarbeiten beinhalten heute eine sogenannte "kick-kill" -Strategie, bei der stimulierende Substanzen eingesetzt werden, die latentes HIV aus dem Versteck "herausschleudern" können, wodurch ein sekundäres Mittel oder eine Strategie das neu exponierte Virus "töten" kann .
In dieser Hinsicht haben Wissenschaftler einige Erfolge mit den so genannten HDAC-Inhibitoren erzielt, die traditionell zur Behandlung von Epilepsie und affektiven Störungen eingesetzt werden. Während Studien gezeigt haben, dass neuere HDAC-Medikamente in der Lage sind, ruhende Viren zu "wecken", ist bisher niemand in der Lage gewesen, die Reservoirs zu klären oder sogar ihre Größe zu reduzieren. Die Kombination von HDAC und anderen neuartigen Wirkstoffen (darunter PEP005 zur Behandlung einer Art von sonnenbedingten Hautkrebs) wird derzeit hoffnungsvoll vorangetrieben.
Problematischer ist jedoch die Tatsache, dass HDAC-Inhibitoren potenziell zu Toxizität und zur Unterdrückung der Immunantwort führen können. Daher suchen Wissenschaftler auch nach einer Klasse von Wirkstoffen, den so genannten TLA-Agonisten, die anscheinend eine Immunantwort ankurbeln können, anstatt das Virus aus dem Versteck zu reißen. Frühe Primatenstudien waren vielversprechend, mit einer messbaren Verringerung der latenten Reservoirs, aber einer signifikanten Zunahme der CD8- "Killer" -Zellaktivierung.
