Wenn Ihr Arzt Ihnen gesagt hat, dass Sie eine ALK-Umstellung oder ALK-positiven Lungenkrebs haben, können Sie sich wie in einem Land fühlen, in dem eine Fremdsprache ohne Dolmetscher gesprochen wird. Was genau ist ALK, wie verbreitet ist die ALK-Umlagerung und wie werden Menschen mit ALK-positivem Lungenkrebs behandelt?
Definition einer ALK-Mutation
Eine ALK-Rearrangement ist eine Anomalie in einem Gen, das in Krebszellen wie Lungenkrebszellen vorkommen kann.
Als kurze Übersicht sind Gene die Teile von Chromosomen in unserer DNA, die für Dinge wie unsere Augenfarbe und Haarfarbe kodieren. Sie sind auch der Bauplan, der für Proteine kodiert, die die Prozesse steuern, die unseren Körper am Laufen halten – oder Zellen dazu bringen, sich zu teilen und zu wachsen.
Krebszellen sind Zellen, die mehrere Genmutationen durchlaufen haben – Veränderungen der Gene – und dabei Krebszellen werden. Wie der Mensch ist jeder Krebs anders und trägt verschiedene Mutationen und genetische Veränderungen. Diese mutierten Gene wiederum codieren für abnormale Proteine und führen abnormale Funktionen aus – wie zum Beispiel das Wachstum eines Krebses.
Eine ALK-Mutation wurde 2007 entdeckt und ist eine Mutation in einem Gen namens ALK (anaplastische Lymphomkinase). Genauer gesagt handelt es sich bei dieser Mutation um eine Genumlagerung – eine Fusion von zwei Genen, ALK und EML4 (Echinoderm mikrotubulusassoziiert) Protein wie 4.) Dieses abnormale Gen (ein Fusionsgen) wiederum kodiert für ein abnormales Protein namens Tyrosinkinase (es gibt viele Arten von Tyrosinkinasen). Tyrosinkinasen sind Enzyme (Proteine), die als chemische Boten wirken und Signale senden das Zellwachstumszentrum, das dieser Zelle sagt, dass sie sich teilt und multipliziert. Vereinfacht gesagt "treibt" die Tyrosinkinase das Wachstum eines Tumors an oder diktiert sie (Mutationen wie das EML4-ALK-Fusionsgen sind als "Driver-Mutationen" bekannt). Der aufregende Teil dieser Entdeckung ist, dass jetzt einige Krebsarten mit Tyrosin behandelt werden können Kinase-Inhibitoren, Medikamente, die Tyrosinkinase blockieren (in diesem Fall das Fusionsprotein EML4-ALK) und das Wachstum des Krebses hemmen, indem sie die Signale blockieren, die die Zelle zur Teilung anweisen. Indem sie im Wesentlichen den "An-Aus" -Schalter des Krebses kontrollieren, haben diese Medikamente das Leben einiger krebskranken Menschen mit ALK-Mutationen verbessert.
Einige Menschen sind mit einer anderen Mutation vertraut, die bei einigen Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs gefunden wurde, die als EGFR-Mutation bezeichnet wird. Diese Mutation führt auch zur Bildung anomaler Tyrosinkinase-Proteine, und der EGFR-Tyrosinkinaseinhibitor Tarceva (Erlotinib) hat das Leben vieler Menschen mit Lungenkrebs verlängert, die einen Tumor positiv für diese Mutation haben.
Die folgenden Artikel sprechen weiter über die Rolle von Mutationen in Krebszellen:
Was genau ist eine Krebszelle? Krebszellen gegen normale ZellenWas ist ALK-positiver Lungenkrebs?
ALK-positiver Lungenkrebs bezieht sich auf Menschen mit einem Lungenkrebs, der positiv auf eine ALK-Mutation testet (das EML4-ALK-Fusionsgen). Diese Mutation kommt bei drei bis fünf Prozent der Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs vor. Das mag auf den ersten Blick wie eine kleine Zahl klingen, aber angesichts der großen Anzahl von Menschen, bei denen jedes Jahr in den USA Lungenkrebs diagnostiziert wird (2017 auf über 200.000 geschätzt), ist diese Zahl tatsächlich ziemlich groß. ◊ ▪ Werden ALK-Umlagerungen nur bei Lungenkrebs gesehen?
- Dieses EML4-ALK-Fusionsgen kommt auch bei einigen Menschen mit Neuroblastom und anaplastischem großzelligem Lymphom vor.
- Klärung von Mutationen bei Menschen mit Krebs
Ein verwirrender und wichtiger Punkt zu beachten ist, dass das EML4-ALK-Fusionsgen keine erbliche Mutation ist wie die BRCA1- und BRCA2-Mutationen bei einigen Menschen mit Brustkrebs (und einigen anderen Krebsarten). Menschen, die einen Lungenkrebs haben, der positiv für das EML4-ALK-Fusionsgen ist, wurden nicht mit Zellen geboren, die diese Mutation aufwiesen und keine Neigung zu dieser Mutation von ihren Eltern erbten. Stattdessen ist dies eine
erworbene Mutation
das entwickelt sich in einigen Krebszellen als ein Teil der Krebsentwicklung.
Diagnose
Eine ALK-Mutation wird durch molekulares Profiling einer Tumorprobe diagnostiziert. Bei diesen Tests ist es wichtig, dass eine ausreichende Gewebeversorgung entweder aus einer Lungenbiopsie oder einer Lungenkrebsoperation erhalten wird. Forscher suchen auch nach Wegen, um zu bestimmen, ob eine ALK-Mutation vorhanden ist, bevor Gentests durchgeführt werden, oder sie könnten genetische Tests ersetzen. Einige Dinge, die darauf hindeuten, dass eine ALK-Mutation vorhanden sein könnte, sind: • Blutuntersuchungen – Ein Test mit der Bezeichnung CEA (karzinoembryonales Antigen) ist bei Menschen mit ALK-Mutationen tendenziell negativ.
Radiologie – In einer Studie erschienen ALK-positive Tumore solide und hatten kein so genanntes Mattglas-Aussehen. Im Gegensatz dazu hatten 50 Prozent derjenigen ohne die Mutation radiologische Studien mit einem gemahlenen Glas Aussehen. Zu diesem Zeitpunkt bleibt das molekulare Profiling (Gentest) jedoch der beste Test und ist der Standard der Versorgung.Wer hat wahrscheinlich eine ALK-Mutation? Die Arten von Mutationen bei Lungenkrebs variieren je nach Art des Lungenkrebs. EML4-ALK-Fusionsgene sind bei Menschen mit dem Typ von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, genannt Lungenadenokarzinom, bei weitem am häufigsten. Das heißt, in seltenen Fällen wurde ALK bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der Lunge (eine andere Art von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs) und kleinzelligem Lungenkrebs gefunden. Es gibt auch bestimmte Leute, die eher das ALK-Fusionsgen haben. Dazu gehören
jüngere Patienten, Menschen, die nie geraucht haben (oder sehr wenig geraucht haben), Frauen und Menschen mit ostasiatischer Ethnizität
. In einer neueren Studie wurde festgestellt, dass Patienten jünger als 40 Jahre fast 50% der Zeit positiv auf das EML4-ALK-Fusionsgen getestet haben (im Gegensatz zu 3 bis 5 Prozent der Menschen mit Lungenkrebs jeden Alters). )
- Lungenkrebs bei Nichtrauchern
- Lungenkrebs bei Frauen
Wer sollte für eine ALK-Mutation (Umlagerung) getestet werden?
Mehrere Organisationen haben zusammengearbeitet, um Leitlinien darüber zu entwickeln, wer auf eine ALK-Mutation getestet werden sollte. Der Konsens bestand darin, dass alle Patienten mit Adenokarzinom im fortgeschrittenen Stadium auf ALK- und EGFR-Mutationen getestet werden sollten, unabhängig von Geschlecht, Raucherverlauf, anderen Risikofaktoren und Rasse.
Eine Einschränkung ist, dass einige Tumoren Bereiche haben, die verschiedene Arten von Lungenkrebs scheinen. Zum Beispiel kann das Gewebe in einem Teil einer Biopsie wie ein Adenokarzinom aussehen, und das Gewebe in einem anderen Teil der Biopsieprobe kann wie ein kleinzelliger Lungenkrebs aussehen.
Es gibt einige Ausnahmen, die Ärzte zu diesen Richtlinien machen können. Zum Beispiel kann das Testen für jemanden empfohlen werden, der nie geraucht hat, obwohl sein Typ von Lungenkrebs anscheinend kein Adenokarzinom ist. Diese Richtlinien werden sich wahrscheinlich ändern, wenn mehr über diese Mutationen erfahren wird und andere Mutationen entdeckt und nachfolgende Behandlungen entwickelt werden. Wie wird ALK-positiver Lungenkrebs behandelt?Obwohl ALK-Rearrangements bei Lungenkrebs erst 2007 entdeckt wurden, ist eine Behandlung (jetzt vier) für Menschen, die diese Mutation haben (und auch metastasierten Lungenkrebs haben), bereits von der FDA genehmigt worden. Diese FDA-Zulassung – nur 4 Jahre nach der Entdeckung der Neuanordnung – ist vor dem Hintergrund von Lungenkrebsbehandlungen, die das Überleben in den letzten Jahrzehnten nicht signifikant verbessert haben, spannend. Beginnen wir damit, über die erste zugelassene Medikation zu sprechen, und erwähnen Sie dann weitere Medikamente, die jetzt für diejenigen mit ALK-Rearrangements zugelassen sind.Wie funktioniert es? Das Medikament – Xalkori (Crizotinib) – ist ein Inhibitor der Tyrosinkinase. In diesem Fall bindet Xalkori an den Tyrosinkinase-Rezeptor auf der Oberfläche von Lungenkrebszellen und hemmt das abnormale ALK-Protein. Ein einfacherer Weg, dies zu verstehen, besteht darin, sich den Tyrosinkinaserezeptor als ein Schloss und das Tyrosinkinaseprotein (hergestellt durch das abnormale Gen) als einen Schlüssel vorzustellen. Menschen mit einer ALK-Mutation haben einen abnormalen Schlüssel. Wenn der Schlüssel "eingefügt" ist, werden Signale an das Wachstumszentrum gesendet, damit sich die Zellen teilen, ohne anzuhalten. Medikamente wie Xalkori wirken, indem sie das Schlüsselloch blockieren – so, als ob Sie das Schlüsselloch an Ihrer Haustür mit Beton füllen würden. Da der Schlüssel (das abnormale Protein) nicht in der Lage ist, in das Schloss einzudringen (Bindung mit dem Rezeptor), erreicht das Signal für die Zelle, sich zu teilen und zu wachsen, niemals die Kontrollstation und die Zellteilung (Wachstum des Tumors) wird gestoppt.
- Wie gut funktioniert es?
- Studien haben ergeben, dass die Behandlung mit Xalkori zu einem medianen progressionsfreien Überleben von 7 bis 10 Monaten führt. Es gibt ungefähr 50 bis 60% Ansprechrate auf das Medikament. Dies scheint nicht dramatisch zu sein, besonders im Vergleich zu Behandlungen für einige andere Krebsarten, aber es ist bemerkenswert, dass die Menschen in diesen Studien bereits eine vorangegangene Chemotherapie erhalten hatten und gescheitert waren und die erwartete Response-Rate auf weitere traditionelle Chemotherapie nur bei etwa 10% lag progressionsfreies Überleben von etwa 3 Monaten.
Obwohl die Ansprechrate mit Xalkori besser ist als bei einer Standard-Chemotherapie, haben Studien nicht ergeben, dass Xalkori das Gesamtüberleben erhöht. Doch während das Überleben wichtig ist, ist auch die Lebensqualität wichtig. Die Verzögerung des Fortschreitens von Krebs reduziert wahrscheinlich die mit dem Krebs verbundenen Symptome, und tatsächlich hatten mit Xalkori behandelte Patienten weniger Symptome im Zusammenhang mit ihrem Lungenkrebs (weniger Kurzatmigkeit, Brustschmerzen und Müdigkeit). Es ist auch unsicher, ob diese Studie genau bewertet wurde Überlebensrate, da es den Personen in dieser Studie erlaubt war, "überzugehen" und die andere Behandlung zu verwenden, wenn ihre Symptome fortgeschritten waren. Immer mehr Menschen stoppten die Chemotherapie und wechselten zu Crizotinib als umgekehrt.
Seit Xalkori genehmigt wurde, wurden andere Medikamente für die Behandlung von ALK-positivem Lungenkrebs zugelassen. Dazu gehören:
Zykadia (Ceritinib)
Alectinib (Alencensa)
Zusätzlich wurde am 28. April 2017 ein neues Medikament gegen ALK-positiven Lungenkrebs, Alunbrig (Brigatnib), zugelassen.
Momentan wird angenommen, dass Alectinib länger hält progressionsfreies Überleben als Crizotinib (25,7 Monate gegenüber 10,4 Monaten) und hat weniger Nebenwirkungen. Es ist jedoch wichtig, dass Sie mit Ihrem Onkologen darüber sprechen, welches dieser Medikamente am besten für Sie geeignet ist.
Es ist wichtig zu bedenken, dass Tyrosinkinase-Hemmer kein Heilmittel gegen Lungenkrebs sind, sondern etwas, das es einem Tumor ermöglicht, "in Schach zu halten", so wie ein Medikament gegen Diabetes die Krankheit kontrollieren, aber nicht heilen kann. Es ist zu hoffen, dass in Zukunft Lungenkrebs, zumindest bestimmte Arten mit bestimmten Mutationen, wie andere chronische Krankheiten wie Diabetes behandelt werden können.
WiderstandObwohl über die Hälfte der Menschen gut auf die Behandlung anspricht, entwickelt sich der Widerstand leider fast immer mit der Zeit und das Medikament verliert an Wirksamkeit. Für Menschen, die Resistenzen entwickeln, gibt es noch Optionen. Alectinib wurde 2013 für Patienten mit ALK-positivem Lungenkrebs, der resistent gegen Crizotinib ist, eine Durchbruch-Zulassung erteilt. Im März 2014 wurde einem anderen Medikament – Zykadia (Ceritinib) – von der FDA eine Durchbruchsbehandlung gewährt. Die anfänglichen Ansprechraten auf Zykadia waren ähnlich wie bei Xalkori. Darüber hinaus reagierten viele Menschen, die eine Resistenz gegen Xalkori entwickelt hatten, auf Zykada. Neue Medikamente werden in klinischen Studien für Menschen, die Resistenzen entwickeln, untersucht, und einige Forscher hoffen, dass Patienten in Zukunft mit diesen Medikamenten sequenziell behandelt werden können, wenn sich Resistenz entwickelt. Darüber hinaus verändern sich im Laufe der Zeit häufig Tumoren (entwickeln neue Mutationen). Manchmal kann ein Medikament, das auf eine andere behandelbare Mutation (wie EGFR) abzielt, funktionieren, obwohl ein Tumor ursprünglich nicht positiv auf eine EGFR-Mutation war. Es ist zu hoffen, dass wir in naher Zukunft in der Lage sein werden, Lungenkrebs – zumindest diesen Subtyp – ähnlich wie andere chronische Krankheiten zu behandeln.Wie man klinische Studien für Lungenkrebs findet
Welches Medikament ist am besten? Derzeit werden klinische Studien durchgeführt, um mehr darüber zu erfahren, welches der vier derzeit verfügbaren Medikamente am besten funktioniert. Es gibt Hinweise darauf, dass neuere Medikamente (sowohl mit ALK-Rearrangements als auch mit anderen Mutationen) Metastasen besser im Gehirn behandeln können. Aufgrund der Blut-Hirn-Schranke, einer Reihe von dicht gewebten Kapillaren, die viele Toxine (einschließlich Chemotherapie und gezielte Therapien) daran hindern, in das Gehirn zu gelangen, sind viele der derzeit verfügbaren Medikamente zur Behandlung von Lungenkrebs nicht wirksam gegen Gehirn Metastasen. Für diejenigen, die nur wenige Hirnmetastasen haben, bietet die stereotaktische Gehirn-Strahlentherapie (SBRT) oder das Cyber-Messer eine Option, um diese zu behandeln, doch idealerweise werden wir in Zukunft Medikamente haben, die diese besser behandeln können.
Vorsicht bei Vitamin-E-Nahrungsergänzungen
Wir warnen immer vor der Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln während der Krebsbehandlung, ohne vorher mit ihrem Onkologen gesprochen zu haben, und dies ist wichtig bei Crizotinib (und möglicherweise bei den anderen gezielten Therapien). Im Jahr 2018 wurde herausgefunden, dass eine Komponente von Vitamin E, genannt a-Tocopherol, die Crizotinib-Behandlung signifikant beeinträchtigen könnte. Vitamin E (oder zumindest diese Komponente) schwächte sowohl die Aktivität von Crizotinib als auch den Tod von Krebszellen aufgrund von Crizotinib. Das schien nur für a-Tocopherol und nicht für andere Vitamin-E-Komponenten wie y-Tocopherol zu gelten. Das heißt, viele Vitamin-E-Präparate und andere Vitamin-Ergänzungen, die Vitamin E enthalten, haben oft a-Tocopherol als Hauptbestandteil.
- Nebenwirkungen der Behandlung
- Wie bei so vielen Behandlungen für Krebs haben Medikamente wie Xalkori Nebenwirkungen. Zum Glück sind viele von diesen viel milder als das, was Menschen während der traditionellen Chemotherapie erfahren. Die am häufigsten auftretenden Symptome bei Xalkori sind Sehstörungen, Durchfall, Übelkeit, Kurzatmigkeit und abnormale Leberfunktionstests. Eine seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung, die beobachtet wurde, ist die Entwicklung einer interstitiellen Lungenerkrankung, die tödlich sein kann.
Die Zukunft
Das ALK-Fusionsgen ist nur eine von vielen Mutationen in Lungenkrebszellen. Es ist zu hoffen, dass, wenn diese besser verstanden werden, neue zielgerichtete Behandlungen verfügbar werden, die nicht nur der Resistenz entgegenwirken, sondern auch andere Anomalien (Treibermutationen) in Krebszellen bekämpfen. In Bezug auf Crizotinib wird vermutet, dass das Medikament auch Menschen helfen kann, die das ALK-Fusionsgen nicht besitzen, aber andere abnormale Tyrosinkinase-Gene haben (wie eine ROS1-Umlagerung).
Schlussbemerkungen
Damit Medikamente verwendet werden können dass Zielmutationen wie ALK, Menschen mit Lungenkrebs auf die Mutation getestet werden müssen. Während Richtlinien empfehlen, für jeden mit fortgeschrittenem Adenokarzinom zu testen und die Verwendung dieser Technologie steigt, gibt es immer noch viele Menschen, die nie den Test angeboten werden.
Dafür gibt es ein paar Gründe. Eine davon ist, dass dies ein sich sehr schnell verändernder Bereich der Medizin ist, und kein Arzt kann über jeden neuen Befund Bescheid wissen. Fragen stellen. Recherchieren Sie ein wenig (oder lassen Sie einen oder mehrere Freunde Ihren Tumor untersuchen). Ziehen Sie in Betracht, sich in einem Krebszentrum, in dem viele Lungenkrebspatienten leben, eine zweite Meinung einzuholen.
Wie wählt man ein Lungenkrebs-Behandlungszentrum
- Erste Schritte, wenn Sie neu mit Lungenkrebs diagnostiziert werden
Wie Sie sich selbst mit Krebs
ein weiteres Anliegen sind die Kosten. Die neueren Medikamente, die auf Anomalien in Krebszellen abzielen, haben oft einen hohen Preis. Aber es gibt Optionen zur Verfügung. Für diejenigen, die keine Versicherung haben, gibt es sowohl staatliche als auch private Programme, die helfen können. Für diejenigen mit Versicherung, können Copay Assistance-Programme helfen, Kosten zu decken. In einigen Fällen kann der Hersteller des Medikaments Medikamente zu reduzierten Kosten liefern. Als Teilnehmer an einer klinischen Studie werden Medikamente sowie Besuche im Büro oft kostenlos angeboten.
Als letzte Anmerkung, egal wie viel Sie von Ihrem medizinischen Team erfahren, gibt es nichts Besseres als von Menschen zu hören, die tatsächlich dort waren und die Behandlungen erhalten, die Sie wahrscheinlich erhalten werden. Suchen Sie nach Unterstützungsgruppen für Menschen mit Lungenkrebs und fragen Sie, ob noch jemand eine ALK-Mutation hat. Einige Organisationen wie LUNGevity haben einen passenden Dienst (die Lungevity LifeLine), in dem sie sogar mit jemandem mit Lungenkrebs übereinstimmen können, der einen ähnlichen Typ und ein ähnliches Tumorstadium hat.
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