Wie flüssige Biopsien Menschen mit Lungenkrebs helfen können

* Am 1. Juni 2016 hat die FDA einen Flüssigkeitsbiopsie-Test zum Nachweis von EGFR-Mutationen bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs genehmigt. Dies ist der erste "Bluttest", der für die Beurteilung und Behandlung von Lungenkrebs zugelassen ist.

Was ist eine flüssige Biopsie? Ihr Onkologe könnte diese neue Methode zur Beurteilung von Lungenkrebs erwähnt haben, oder Sie haben vielleicht von dieser Technik gehört, während Sie Ihren Krebs online untersucht haben.

Was für ein Verfahren ist das, wann kann es gemacht werden, was sind die Vor- und Nachteile und wohin führen wir diesen Aspekt der Präzisionsmedizin bei Lungenkrebs?

Was ist eine Flüssigbiopsie?

Sie kennen vielleicht konventionelle Lungenkrebsbiopsien. Um einen Lungenkrebs zu diagnostizieren, wird auf irgendeine Weise eine Probe des Tumors erhalten. Dann, wenn die Behandlung fortschreitet, müssen möglicherweise weitere Biopsien durchgeführt werden, um zu sehen, ob der Tumor sich "entwickelt" hat – das heißt, ob er neue Mutationen entwickelt hat, die ihn gegenüber der gegenwärtigen Behandlung resistent machen.

Wäre es nicht schön, wenn diese traditionellen Biopsien (zumindest einige davon) durch einen einfachen Bluttest ersetzt werden könnten? Bei Lungenkrebs, zumindest um einige Menschen mit einem bestimmten molekularen Profil zu überwachen, wird dieser Wunsch zur Realität.

Es gibt vieles, was wir nicht wissen, wenn es um das Potenzial von flüssigen Biopsien für die Überwachung der Diagnose und Behandlung von Lungenkrebs geht, aber wir werden etwas von dem teilen, was wir heute wissen.

Gegenwärtig werden in den Vereinigten Staaten alle Flüssigbiopsien als Prüfpräparate für die Diagnose und Behandlung von Lungenkrebs angesehen und sollten nicht allein zur Diagnose oder Überwachung dieser Krebsart eingesetzt werden.

Arten von Flüssigkeitsbiopsien

Wie könnte eine Blutabnahme helfen, einen Krebs zu überwachen?

Wie kommen die Zellen dorthin? Es ist hilfreich zu beginnen, indem Sie genau darüber sprechen, was Ärzte in einer flüssigen Biopsieprobe (Blutprobe) von jemandem mit Krebs suchen. Wir wissen, dass Tumorzellen und häufiger Teile von Tumorzellen häufig von einem Tumor abbrechen und in den Blutkreislauf gelangen. Dies bedeutet nicht, dass ein Tumor metastasiert ist und Fragmente von Krebszellen können sogar in den frühen Stadien von Krebs im Blut erscheinen. In der bisherigen Forschung haben Wissenschaftler nach einem der folgenden gesucht:

Zirkulierende Tumorzellen (CTCs) This – Dies bezieht sich auf Tumorzellen, die im Blut von einigen Menschen mit Krebs gefunden werden können. Bis jetzt sind CTCs wichtiger bei Krebs als nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und werden in erster Linie zur Bestimmung der Prognose dieser Krebsarten verwendet. Es gibt einige Hinweise, dass CTCs bei kleinzelligem Lungenkrebs helfen können und in einer Studie hatten 85 Prozent der Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs CTCs. Die Bewertung dieser CTCs bei kleinzelligen Lungenkrebspatienten scheint das Gesamtüberleben vorherzusagen. Zellfreie (zirkulierende) Tumor-DNA (ctDNA)
– Im Gegensatz zu ganzen Tumorzellen, die seltener im Blut vorkommen, können diese Proben Fragmente von Tumorzellen nachweisen, die aus einem Tumor herausgebrochen sind und in den Blutkreislauf gelangen . Dies kann entweder vom Primärtumor oder von metastatischen Tumoren erfolgen. Diese ctDNA wurde in einer Studie gefunden, die bei 82 Prozent der Krebspatienten mit nicht gehirnfesten Tumoren vorkam. Es wurde in Tumoren aller Stadien gefunden, war jedoch eher in höheren Stadien von Krebs gefunden. Tumor-RNA in Thrombozyten You – Sie haben wahrscheinlich weniger über Tumor-RNA in Thrombozyten gehört als CTCs und ctDNA, aber dies ist ein weiterer spannender Bereich unter der Überschrift der flüssigen Biopsien. Thrombozyten sind für ihre Fähigkeit bekannt, RNA aus Tumoren aufzunehmen und können bei der Ausbreitung von Krebs eine Rolle spielen.

Bis jetzt wurde die FDA-Zulassung nur für die Verwendung von CTCs als eine Maßnahme zur Schätzung der Prognose gegeben (und jetzt ctDNA zum Nachweis von EGFR-Mutationen), aber die Verwendung von ctDNA und Tumor-RNA in Thrombozyten wird wahrscheinlich mehr Unterstützung bei der Überwachung von Krebs als Zeit bieten geht weiter. Flüssigbiopsie vs. konventionelle Gewebebiopsie – Warum die Aufregung und wie kann sie aussehen?

Sie wundern sich vielleicht, warum es so viel Aufregung in der Luft über die Möglichkeit gibt, einige Krebsarten mit flüssigen Biopsien zu verfolgen.

Wir werden unten einige mögliche Vor- und Nachteile auflisten, vergleichen wir zunächst ein Beispiel, wie Lungenkrebs mit und ohne die Verwendung dieser Biopsien überwacht und behandelt werden könnte.

Wie könnte Lungenkrebs Management bei der Diagnose ändern?

Stellen Sie sich vor, Sie sind neu diagnostiziert mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. Normalerweise wird die Diagnose mittels konventioneller Lungenkrebsbiopsien mit Gewebe durchgeführt, das entweder entnommen wurde:

Eine Nadelbiopsie

Ein endobronchialer Ultraschall und eine Biopsie (eine Nadel, die während einer Bronchoskopie durch einen Bronchus in einen Tumor eingeführt wurde)

Eine offene Lungenbiopsie (entweder a Thorakoskopie, bei der ein beleuchtetes Instrument durch kleine Löcher in der Brust eingeführt wird, oder eine Thorakotomie mit einem Einschnitt durch die Brustwand, um Zugang zur Lunge zu erhalten). Diese aktuellen Biopsietechniken bergen das Risiko einer Infektion, Blutung, des Kollaps eines Lunge (Pneumothorax) und natürlich Schmerzen.
Sobald das Gewebe erhalten ist, wird es für den Pathologen gesendet, um unter dem Mikroskop und auch für spezielle Tests nach bestimmten genetischen Anomalien in den Tumorzellen zu suchen. Dieses Gen- (oder molekulare) Profiling dauert oft mehrere Wochen (oft fünf bis sechs), bevor Ergebnisse verfügbar sind. Wenn eine genetische Anomalie (z. B. eine EGFR-Mutation) gefunden wird, kann die Behandlung mit einem gezielten Medikament wie dem Tyrosinkinaseinhibitor Tarceva (Erlotinib) begonnen werden.
Mit einer Flüssigbiopsie-Technik anstelle einer invasiven Biopsie wie a Nadelbiopsie, um Gewebe für das Genprofilieren zu erhalten (insbesondere Genmutationstest für die zwei Mutationen, für die der Test derzeit getestet werden kann), könnte eine einfache Blutabnahme durchgeführt werden – ein viel weniger invasiver Test. Und anstatt auf die Ergebnisse wochenlang zu warten, könnte die schnelle Genotypisierung im Plasma Ergebnisse in etwa drei Tagen liefern. Zum Zeitpunkt der Diagnose konnte bei Patienten mit einer EGFR-Mutation die Mutation nicht nur durch einen viel weniger invasiven Test entdeckt werden, sondern es konnte mit einer Therapie begonnen werden, um diese Mutation innerhalb weniger Tage zu behandeln. (Wir sind noch nicht mit der Technologie da, um andere genetische Anomalien wie ALK-Rearrangements und ROS1-Rearrangements zu "finden".) Wie könnte sich die Überwachung von Lungenkrebs verändern?

Noch spannender ist möglicherweise das Potenzial, mit Hilfe von Flüssigbiopsien Menschen zu überwachen, die bereits mit einem Medikament gegen eine EGFR-Mutation behandelt werden.

Zu diesem Zeitpunkt wird, sobald jemand mit einem EGFR-Inhibitor wie Tarceva begonnen hat, der Verlauf der Krankheit durch periodische CT-Scans überwacht, um das Wachstum des Tumors zu beobachten. Wir wissen, dass praktisch jeder Tumor rechtzeitig Resistenzen gegen diese Medikamente entwickeln wird, aber dieser Zeitraum variiert beträchtlich zwischen den verschiedenen Menschen. Wie können Sie wissen, wann diese Zeit gekommen ist? Traditionell erfahren wir, dass ein Tumor eine Resistenz entwickelt hat, wenn ein Scan (wie ein CT-Scan oder PET-Scan) zeigt, dass der Tumor wieder zu wachsen beginnt. Die meiste Zeit (wenn nicht die Symptome darauf hindeuten, dass sich ein Krebs verschlimmert) erfahren die Patienten, dass ihre Medikamente nicht mehr wirken, wenn sie die Ergebnisse eines Scans erhalten, der zeigt, dass ein Tumor wieder wächst.

Zu dieser Zeit wird die Medikation gestoppt und die Menschen sind wieder mit einer weiteren Biopsie konfrontiert, um den Tumor auf die Veränderungen zu untersuchen, die ihn resistent gemacht haben. Wie oben erwähnt, tragen herkömmliche Lungenbiopsien die Risiken eines invasiveren Verfahrens, und wiederum dauert es wochenlang ohne Behandlung, um die Ergebnisse zu kennen und zu verstehen, wo als nächstes zu gehen ist.

Im Gegensatz dazu könnten Ärzte bei einer regelmäßig durchgeführten Flüssigbiopsie viel früher feststellen, ob ein Tumor resistent gegen ein Medikament geworden ist. Es wurde in Studien gefunden, dass diese Veränderungen in ctDNA auftauchen, lange bevor Veränderungen im Zusammenhang mit Resistenzen bei einem CT-Scan auftauchen. Während dieser Zeit – zwischen dem Zeitpunkt, an dem ein Bluttest Resistenzen zeigt und bei einem CT-Scan festgestellt wird – würden Menschen ein Medikament verwenden, das nicht mehr wirksam ist und mit Nebenwirkungen eines Medikaments fertig wird, das nicht benötigt wird. Es bedeutet auch einen längeren Zeitraum, bevor sie auf eine wirksame Therapie umgestellt werden können.

Mit den Ergebnissen der Flüssigkeitsbiopsie, die eine Resistenz zeigen, könnte die Tumorprobe (aus einer Flüssigkeitsbiopsie) ausgewertet werden, und der Patient könnte dann auf eine nächste Generation von Medikamenten umgestellt werden, die auf diese Genmutation oder möglicherweise eine andere Art von Therapie wie Chemotherapie oder Immuntherapie abzielen.

Tumor-Heterogenität und Flüssigkeitsbiopsien

Ein weiterer potenzieller Vorteil, den eine Flüssigbiopsie gegenüber einer konventionellen Lungenkrebsbiopsie haben könnte, ist die Tumorheterogenität. Wir wissen, dass Lungenkrebs heterogen ist, was bedeutet, dass verschiedene Teile des Tumors (und insbesondere verschiedene Tumore wie der Primärtumor und eine Metastase) in ihren molekularen Eigenschaften etwas unterschiedlich sein können. Zum Beispiel kann eine Mutation, die in Krebszellen in einem Teil des Tumors vorhanden ist, nicht in Zellen in einem anderen Teil des Tumors vorhanden sein. Um dies zu verstehen, ist es hilfreich zu erkennen, dass Krebs sich ständig verändert und neue Eigenschaften und Mutationen entwickelt.

Eine konventionelle Biopsie ist insofern limitiert, als sie nur einen bestimmten Gewebebereich abtastet. Eine flüssige Biopsie kann dagegen eher die Eigenschaften des Tumors als Ganzes widerspiegeln. Dies wurde bereits in Studien beobachtet, in denen eine umsetzbare Treibermutation durch eine flüssige Biopsie nachgewiesen werden kann, die ansonsten bei einer Gewebebiopsie übersehen würde.

Vorteile der Flüssigkeitsbiopsie gegenüber konventioneller Biopsie

Um die Aufregung, aber auch die möglichen Einschränkungen bei der Entnahme von flüssigen Biopsien wirklich zu verstehen, können einige der möglichen Vor- und Nachteile des Verfahrens aufgezeigt werden.

Die Ergebnisse einer Flüssigbiopsie sind näher an "Echtzeit". Mit anderen Worten, sie können eine frühere Bewertung der Wirksamkeit und Resistenz eines Tumors während der Behandlung erlauben. Wenn eine Gewebebiopsie durchgeführt wird, benötigen die Ergebnisse des molekularen Profilierens (Genprofilierung) auf dem Tumor gewöhnlich mehrere Wochen (oft fünf bis sechs), während der Genmutationstest an einer flüssigen Biopsieprobe nur etwa drei Tage dauert. Dies ist die Zeit, während der eine spezifische Behandlung verwendet werden könnte oder während der ein Medikament der nächsten Generation verwendet werden könnte, wenn der Tumor resistent ist.

Das flüssige Biopsieverfahren selbst ist schneller als eine konventionelle Biopsie.

Flüssigbiopsien sind weniger invasiv.

Einige Tumoren befinden sich in schwer zugänglichen Bereichen, um eine konventionelle Gewebebiopsie durchzuführen.

Einige Tumore und Metastasen sind keine idealen Proben für die Erstellung von Genprofilen – zum Beispiel Knochenmetastasen. • Flüssige Biopsien ermöglichen eine Heterogenität des Tumors. Wie oben erwähnt, sind die meisten Tumoren heterogen. Eine flüssige Biopsie kann dazu in der Lage sein, Proben zu geben, die wahrscheinlicher den Tumor als Ganzes darstellen, im Gegensatz zu einer herkömmlichen Biopsieprobe, die nur für die Zellen in diesem bestimmten Teil des Tumors repräsentativ wäre.
Es ist wahrscheinlich, dass flüssige Biopsietechniken möglicherweise weniger kosten als herkömmliche Biopsien.
Flüssigkeitsbiopsien haben ein geringeres Komplikationsrisiko als konventionelle Biopsietechniken wie Infektionsrisiko, Blutung und Kollaps der Lunge (Pneumothorax). Diese Komplikationen beeinträchtigen nicht nur die Lebensqualität, sondern können auch zu Behandlungsverzögerungen führen gut (und die Folgen von Verzögerungen könnten Tumorprogression bedeuten.)
Flüssige Biopsien sind weniger schmerzhaft.
Wenn eine Biopsie wegen unzureichendem Gewebe wiederholt werden muss, ist es viel einfacher, eine Blutentnahme zu wiederholen als eine konventionelle Biopsie zu wiederholen.
Weiterentwicklung der Krebsforschung. Durch die Beobachtung der Ergebnisse von Biopsien, die im Laufe der Zeit häufiger durchgeführt werden, können Forscher mehr darüber erfahren, wie sich Tumore im Laufe der Zeit genetisch verändern.
Flüssigbiopsien können Mutationen aufnehmen, die bei der Gewebeprobenentnahme übersehen werden.
Flüssige Biopsien – wenn sie den Widerstand früher erkennen – könnten helfen, unnötige Behandlungen (und alle Nebenwirkungen, die mit dieser Behandlung einhergehen) zu vermeiden, während die Zeit maximiert wird, die jemand eine wirksame Behandlung verwendet.
Flüssigkeits-Biopsien könnten theoretisch die Menge der abgegebenen Strahlung reduzieren, da der aktuelle Bedarf an häufigen Scans zur Überwachung des Fortschritts besteht.
Nachteile der Liquid Biopsie
Derzeit gibt es viel zu lernen über flüssige Biopsien. Sie sind auch derzeit auf den Nachweis von Gen-Mutationen wie diejenigen in EGFR beschränkt (obwohl es Gespräche gibt, dass sie bald verwendet werden können, um Translokationen und andere zu erkennen Veränderungen.) Bei den meisten Arten von Lungenkrebs tritt die Zirkulation von Krebszellen oder Krebs-DNA nur in einem relativ kleinen Anteil von Lungenkrebs auf und wird durch die Art und das Stadium von Krebs beeinflusst. Ein negatives Ergebnis einer Flüssigbiopsie bedeutet nicht, dass Krebs nicht im Körper vorhanden ist.
Aktueller Stand der Flüssigbiopsien für Lungenkrebs
Flüssigbiopsien werden hauptsächlich für die Forschung in den USA verwendet, obwohl einige Onkologen diese zur Erkennung oder Überwachung von Patienten mit EGFR-Mutationen verwenden. Allerdings wurde am 1. Juni 2016 ein Flüssigkeitsbiopsie-Test – der erste Test seiner Art für Lungenkrebs – zur Bewertung von EGFR-Mutationen bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs zugelassen.
Mindestens ein großes Krebszentrum bietet nun den Test zusammen mit Rapid-Plasma-Genotypisierung für alle Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs entweder zum Zeitpunkt der Diagnose oder nach einem Rückfall / Wiederauftreten von Lungenkrebs an.

In Europa werden sie derzeit für Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs eingesetzt, um EGFR-Mutationen zu untersuchen, und sie werden als notwendig erachtet, um festzustellen, ob Menschen Kandidaten für die Behandlung mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor sind.

Was hält uns zurück?

Es kann verwirrend sein, wenn man über flüssige Biopsien lernt, warum diese Technik noch nicht weit verbreitet ist. Was wir noch nicht wissen, ist, wie gut flüssige Biopsien zwei Anforderungen erfüllen: Genauigkeit und Zuverlässigkeit. Es muss bestimmt werden, dass flüssige Biopsien die gleichen Informationen (oder besser) liefern können als Gewebebiopsien und diese Informationen konsistent liefern.

Die Zukunft

Es ist schwer zu sagen, was das Potenzial von Flüssigbiopsien in dieser Phase der Forschung ist, da sie so neu sind. Letztendlich hofft man, dass die Technik nicht nur die Prognose und die Überwachung auf Resistenz, sondern auch als Screening-Tool für die Erkennung von Krebs helfen wird – auch wenn das immer noch ein weiter Weg ist. So oder so, es ist ein spannender Aspekt der Krebsforschung in der Ära der Präzisionsmedizin.