Die Idee der Verwendung des eigenen Immunsystems zu bekämpfen Krebs ist nicht neu, aber dieses Konzept zu bekommen in die medizinische Praxis zu übersetzen, war ein harter Kampf.
Die gute Nachricht ist, dass mit dem kürzlichen Erfolg von Medikamenten, die Immun-Checkpoint-Inhibitoren genannt werden, der Einsatz von Immuntherapie zur Behandlung von Krebs revitalisiert wurde. Neben der Entwicklung von mehr Immun-Checkpoint-Inhibitoren finden Forscher nun Möglichkeiten, die besten Kandidaten für solche Medikamente besser zu identifizieren.
Mit anderen Worten, Experten möchten zusammenfassen, welche Patienten am ehesten von dieser Art von Immuntherapie profitieren werden, was bedeutet, dass der Krebs als Folge dieser Behandlung am ehesten schrumpft oder sogar verschwindet.
Die Antworten sind nicht einfach, daher lohnt es sich, sich ein wenig Zeit zu nehmen, um die Grundlagen dieser fortschreitenden Forschung zu verstehen.
Reaktion auf Immun-Checkpoint-Blockade: Biomarker
Forscher untersuchen Wege, um herauszufinden, welche Immuntherapien für jeden Patienten am effektivsten sind. Im Idealfall möchte ein Onkologe (ein Arzt, der sich auf die Behandlung von Krebs spezialisiert hat) die Krebszellen einer Person auf einen Biomarker (oder mehrere Biomarker) testen.
Diese Biomarker würden die Wahrscheinlichkeit einer Person, auf eine spezifische Immuntherapie zu reagieren, vorhersagen. Auf diese Weise werden Zeit und das Potenzial für Nebenwirkungen nicht für ein Medikament verschwendet, von dem bereits bekannt ist, dass es für diese Art von Krebszellen weniger wirksam ist.
Drei Beispiele für Krebs-Biomarker, die helfen können, die Reaktion eines Menschen auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren vorherzusagen:
- PD-L1-Expression (ob Zellen in einem Tumor ein Protein namens programmierter Todes-Ligand 1 exprimieren)
- Mutationslast (ob Zellen in einem Tumor tragen) hohe Raten genetischer Mutationen)
- Mismatch-Reparatur-Status (ob Zellen innerhalb eines Tumors nicht kompatibel sind, Reparatur-defizient oder kompetent)
Lassen Sie uns diese drei Biomarker genauer untersuchen.
Auf diese Weise können Sie ein wenig über die Wissenschaft dahinter verstehen, warum ein Checkpointinhibitor des Immunsystems für eine Person und nicht für eine andere arbeiten kann.
PD-L1-Expression
PDL-1 ist ein Protein, das auf der Oberfläche einiger Krebszellen exprimiert wird. Sein Zweck ist es, das Immunsystem dazu zu bringen zu denken, dass diese Krebszellen gesund oder "gut" sind. Auf diese Weise vermeidet der Tumor einen Angriff des Immunsystems – eine hinterhältige, aber raffinierte und ausweichende Taktik.
Allerdings gibt es jetzt Medikamente, die PD-L1 blockieren. Auf diese Weise wird der Krebs vom Immunsystem erkannt, weil die Krebszellen sozusagen ihre Maske verloren haben. Medikamente, die PD-L1 blockieren, werden als Inhibitoren des Immunsystem-Checkpoints bezeichnet und umfassen:
- Tecentriq (Atezolizumab): blockiert PD-L1
- Bavencio (Avelumab): blockiert PD-L1
- Imfinzi (Durvalumab): blockiert PD-L1
Diese Medikamente wurden hilfreich bei der Behandlung einer Reihe von verschiedenen Krebsarten wie Blasenkrebs, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und Merkel-Zell-Hautkrebs.
Es gibt auch Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die PD-1 blockieren (das an PD-L1 bindet und auch von Krebszellen exprimiert werden kann), und dazu gehören:
- Opdivo (Nivolumab): blockiert PD-1
- Keytruda (Pembrolizumab): Blöcke PD-1
Forschung zeigt, dass diese Medikamente bei der Behandlung von Krebs wie Melanom, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Nierenkrebs, Blasenkrebs, Kopf-Hals-Tumoren und Hodgkin-Lymphom nützlich sind.
Auf der Suche nach Biomarkern, die die Wahrscheinlichkeit einer Reaktion einer Person auf eines der oben genannten Medikamente bestimmen würden, haben Forscher damit begonnen, Krebszellen auf PD-L1 zu testen. In der Tat, während die Forschung zeigt, PD-L1-Expression ist der eine Faktor am engsten mit der Reaktion auf eine PD-L1 oder PD-1-Blocker verbunden ist, muss noch mehr Forschung getan werden.
Mit anderen Worten, die PD-L1-Expression alleine ist möglicherweise kein ausreichender Indikator dafür, ob der Krebs einer Person mit einem der oben erwähnten Medikamente schrumpft oder verschwindet. Es ist kein perfekter Biomarker, aber bisher ein guter.
Mutationslast researchers Neben der PD-L1-Expression auf Krebszellen haben Forscher den Zusammenhang zwischen der Mutationslast eines Tumors und seiner Reaktion auf einen Immun-Checkpoint-Inhibitor untersucht.
Erstens, um zu verstehen, was eine Mutationslast ist, müssen Sie verstehen, was eine Mutation ist und wie dies mit Krebs zusammenhängt.
Was ist eine Mutation?
Eine Mutation ist eine Veränderung in der DNA-Sequenz, aus der ein Gen besteht. Mutationen können erblich sein (dh sie wurden von Ihren Eltern weitergegeben) oder erworben.
Bei Mutationen ist die Mutation nur in den Körperzellen (allen Zellen im Körper, aber den Ei- und Samenzellen) vorhanden, so dass sie nicht an die nächste Generation weitergegeben werden können. Erworbene Mutationen können durch Umweltfaktoren wie Sonnenschäden oder Rauchen oder durch einen Fehler auftreten, der auftritt, wenn die DNA einer Zelle sich selbst kopiert (Replikation genannt).
Wie bei normalen Zellen treten erworbene Mutationen auch in Krebszellen auf, und bestimmte Arten von Krebs haben höhere Mutationsraten als andere. Zum Beispiel sind zwei Krebsarten, die eine große Anzahl von somatischen Mutationen aufweisen, Lungenkrebs, durch Exposition gegenüber Zigarettenrauch, und Melanom, durch Exposition gegenüber der Sonne.
Was ist eine hohe Mutationslast?
Es gibt Forschungsergebnisse, die darauf hindeuten, dass Tumore mit hohen somatischen Mutationsraten (höhere Mutationslast) eher auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren reagieren als Tumore mit niedrigeren Raten genetischer Mutationen.
Dies ist sinnvoll, da ein Tumor mit mehr Mutationen theoretisch für das Immunsystem einer Person besser erkennbar wäre. Mit anderen Worten, es ist schwer, sich mit all diesen Abnormitäten der Gensequenz zu verstecken.
Diese neuen Gensequenzen führen schließlich dazu, dass neue tumorspezifische Proteine namens Neoantigene entstehen. Es sind diese Neoantigene, die hoffentlich vom Immunsystem erkannt und angegriffen werden (sogenannte immunogene Krebsneoantigene, weil sie eine Immunantwort hervorrufen).
Nicht übereinstimmender Reparaturstatus
Der menschliche Körper durchläuft einen konstanten Reparaturprozess zur Behebung von DNA-Fehlern, die während der Zellreplikation aufgetreten sind. Dieser Prozess zur Reparatur von DNA-Fehlern wird als Mismatch-Reparatur bezeichnet.
Die Forschung zu Immun-Checkpoint-Inhibitoren hat gezeigt, dass der Mismatch-Repair-Status eines Tumors verwendet werden kann, um die Reaktion einer Person auf eine Immuntherapie vorherzusagen. Insbesondere können Tumore, die eine Fehlpaarungsreparaturdefizienz aufweisen (dh beide Kopien des Mismatch-Reparaturgens sind mutiert oder zum Schweigen gebracht), DNA-Fehler nicht reparieren.
Wenn Krebszellen eine verminderte Fähigkeit haben, DNA-Schäden zu reparieren, können sie viele Mutationen akkumulieren, die sie für das Immunsystem erkennbar machen. Mit anderen Worten, sie unterscheiden sich immer mehr von normalen (nicht-krebsartigen) Zellen.
Die Forschung zeigt, dass Krebs mit Mismatch-Reparaturdefiziten viele weiße Blutkörperchen enthalten, die den Blutkreislauf verlassen haben, um in den Tumor einzudringen – ein Zeichen für eine robuste Immunantwort und ein Hinweis darauf, dass dieser Krebs viel anfälliger für eine Immuntherapie ist.
Dies ist im Gegensatz zu Mismatch-Reparatur-fähigen Krebsarten, mit geringer Infiltration von weißen Blutkörperchen Tumor zeigen.
Krebs und das Immunsystem: eine komplexe Interaktion
Die Entstehung von Immuntherapien, die auf Checkpoint-Proteine abzielen, hat denjenigen, die Krebs behandeln und ertragen, Aufregung und Hoffnung gebracht. Angesichts des unvollständigen Biomarkers der PD-L1-Expression müssen jedoch andere zuverlässige Biomarker identifiziert und untersucht werden. Während Mutationslast und DNA-Reparatur-Mismatch große Starts sind, müssen Tests noch für die Verwendung bei Patienten validiert werden.
Die Wahrscheinlichkeit, dass eine Person auf eine spezifische Immuntherapie reagiert, wird wahrscheinlich durch eine Analyse mehrerer Arten von Daten entstehen – sozusagen des genetischen Profils des Tumors.
Ein Wort von Verywell
Zu guter Letzt ist es wichtig, sich nicht mit den komplexen Details, die hier präsentiert werden, zu verzetteln.
Bitte haben Sie Verständnis dafür, dass Immun-Checkpoint-Inhibitoren zwar vielversprechend und äußerst aufregend sind, aber nur von der FDA zugelassen sind, um bestimmte Arten und Stadien von Krebs zu behandeln. Sie können die Antwort für Sie oder einen geliebten Menschen sein oder auch nicht, zeigen jedoch einen enormen Fortschritt in der Entwicklung neuer Behandlungen für Krebs. Wie auch immer, bleiben Sie hoffnungsvoll und setzen Sie Ihre elastische Reise fort.
