Welche Krebstherapien verwenden T-Zellen?

Ihr Körper hat verschiedene Arten von weißen Blutkörperchen. Eine Art, der Lymphozyt, kommt in zwei Haupttypen vor: die B-Zelle und die T-Zelle. Im Zusammenhang mit der Krebsbehandlung befassen wir uns hauptsächlich mit diesem zweiten Typ, der T-Zelle.

Also, was ist chimäre Antigenrezeptor (CAR) T-Zell-Therapie? Kurz gesagt ist es eine innovative Therapie, die Ihre eigenen T-Zellen genetisch so programmiert, dass sie Krebs besser erkennen und angreifen können. Es ist eine der verschiedenen Arten von Immuntherapien, die erforscht werden. Wenn Sie sich für die Biotechnologie hinter dieser Art von Therapie interessieren, bietet eine detailliertere Erklärung, wie CAR T-Zelltherapie funktioniert, diese Perspektive.

Hier liegt der Fokus auf diesen "lebenden Therapien" und anderen ähnlichen Behandlungen, die durch T-Zellen wirken – die "Immunsystem-Soldaten" Ihres Körpers – um Krebs zu bekämpfen, indem sie die Tumorzellen erkennen und angreifen. Einige Krebstherapien, die die T-Zellen Ihres Körpers verwenden, wurden bereits genehmigt, und andere werden voraussichtlich bald folgen.

Pflegen Sie den Weg mit immun-basierten Behandlungen

Basteln mit dem Immunsystem Ihres Körpers zu versuchen, gegen Krebs zu kämpfen ist nicht ganz neu. In der Tat gibt es Beispiele für solche Therapien (die sich auf die T-Zell-Antwort konzentrieren), die bereits von der FDA zugelassen wurden: Sipuleucel-T, Ipilimumab und Blinatumomab.

Behandlung

Sipuleucel-T gilt jedoch als "autologe Vakzine" oder "autologe zelluläre Immuntherapie" und nicht als CAR-T-Zelltherapie, da die Immunzellen "trainiert" werden, statt auf genetisch manipuliert zu werden reagieren auf die Tumorzellen.

Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie Ipilimumab (oben) arbeiten mit den verschiedenen Mechanismen Ihres Immunsystems, die das Immunsystem aktivieren, um Ihre Immunabwehr gegen Krebs zu stärken. Ipilimumab ist nur ein Beispiel für eine Medizin, die auf diese Weise funktioniert. Ein weiteres Beispiel für einen Immun-Checkpoint-Inhibitor ist Pembrolizumab (Keytruda), das auf einen "Ein-Aus-Schalter" für T-Zellen zielt, der als PD-1 bezeichnet wird.CAR-T-Zell-Therapien: Wahre "Lebende Drogen"CAR-T-Zelltherapien sind jedoch eindeutig ihre eigene eigenständige Einheit. T-Zellen werden aus Ihrem Körper entnommen, genetisch programmiert, um Tumorzellen besser zu erkennen und zu töten, und dann als lebende Therapie wieder eingeführt. Die Zellen können in weniger als 21 Tagen gentechnisch verändert und gezüchtet werden und dann werden sie wieder in den Blutstrom infundiert.CAR-T-Zell-Therapie ist nicht die Art von Therapie, die verwendet würde, bevor andere Behandlungen versucht werden – zumindest derzeit nicht. Diese neueren Behandlungen ergeben sich im Allgemeinen aus der unglücklichen Tatsache, dass für Patienten mit einer Krankheit im Spätstadium traditionelle Krebsbehandlungen, einschließlich Operation, Chemotherapie und Strahlentherapie, oft eine begrenzte Wirksamkeit bieten.Bisher waren CAR-T-Zelltherapien daher nur für Patienten verfügbar, die an klinischen Studien teilgenommen haben, da die Behandlung in den USA als untersuchend gilt, was sich jedoch bald ändern könnte. CAR-T-Zelltherapien könnten bereits 2017-2018 FDA-zugelassen und außerhalb von klinischen Studien verfügbar sein. Follows Es folgt eine kurze Liste einiger Hauptkandidaten, die klinisch entwickelt werden.

CTL019 (tisagenlecleucel) von Novartis

CTL019 ist eine CD19-spezifische T-Zell-Therapie mit chimärem Antigenrezeptor (CAR).

Beginnen wir mit dem Auspacken des vorherigen Satzes: CD19 ist ein Molekül auf bestimmten Immunzellen, die B-Zellen genannt werden, und diese Zellen können die Quelle bestimmter Arten von Leukämie und Lymphomen sein.

Eine Einzeldosis von CTL019 hat in Studien, bei denen die Behandlungsmöglichkeiten knapp wurden, lange Remissionen und möglicherweise Heilungserscheinungen gebracht (wir wissen es noch nicht).

Hier ist eine Liste von Krankheiten, für die derzeit CTL019 in Betracht gezogen wird:

CTL019 erhielt die FDA Breakthrough Therapy-Bezeichnung für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem / refraktärem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL). (Lymphome werden im Allgemeinen in zwei grundlegende Gruppen eingeteilt: Hodgkin und Non-Hodgkin. Die häufigste Form des Non-Hodgkin-Lymphoms ist DLBCL).

CTL019 steht ebenfalls zur Zulassung für die Behandlung von rezidivierten oder refraktären pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie (ALL) zur Verfügung.

CTL019 erhielt eine einstimmige (10-0) Zustimmung des Onkologic Drugs Advisory Committee der FDA, was bedeutet, dass die Dinge vielversprechend für die endgültige Zulassung sind. Novartis strebt die Zulassung von CTL019 zur Behandlung von rezidivierter oder refraktärer B-Zell ALL bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten an. Leukämie ist die häufigste Krebserkrankung im Kindesalter und ALL ist die häufigste Form, die für etwa 25 Prozent der Krebsfälle im Kindesalter verantwortlich ist. Es gibt verschiedene Arten von ALL, einschließlich B-Zell-ALL und T-Zell-ALL, und Subtypen können ihre eigenen Prognosen tragen.

CTL019 steht derzeit unter vorrangiger Prüfung, und die rechtzeitige Zulassung würde es zur ersten CAR-T-Zelltherapie machen. Die CAR-T-Zell-Behandlung wäre nur für die kleine Anzahl von Kindern und jungen Erwachsenen verfügbar, deren Leukämie nicht auf die Standardversorgung anspricht. Diese Patienten haben typischerweise eine schlechte Prognose, aber in der zulassungsentscheidenden Studie, die die Therapie in fast einem Dutzend Ländern testet, gingen 83 Prozent der Patienten in Remission. Ein Jahr später blieben zwei Drittel so.

Da die Behandlung nicht nur die leukämischen B-Zellen, sondern auch die gesunde, keimhemmende Variante zerstört, müssen die Patienten behandelt werden, um sie vor Infektionen zu schützen. Sie erhalten alle paar Monate Infusionen von Immunglobulinen als Schutzmaßnahme. Eine der häufigsten Nebenwirkungen ist das Zytokinfreisetzungssyndrom, das hohes Fieber und grippeähnliche Symptome verursacht, die in manchen Fällen so gefährlich sein können, dass der Patient auf der Intensivstation landet. Die andere große Sorge ist die Neurotoxizität, die zu vorübergehender Verwirrung oder potenziell tödlicher Hirnschwellung führen kann.

Um die Sicherheit der Patienten zu gewährleisten, plant Novartis keine typische Produkteinführung, bei der ein Medikament so weit und so aggressiv wie möglich eingesetzt wird. Die Firma wird stattdessen 30 bis 35 medizinische Zentren benennen, um die Behandlung zu verwalten. Viele von ihnen nahmen an der klinischen Studie teil, und alle haben umfangreiche Schulungen erhalten.

• Aixiattagene Ciloleucel von Kite Pharma K Das in Santa Monica, Kalifornien, ansässige Unternehmen Kite Pharma konzentriert sich auf CAR- und T-Zell-Rezeptor-Zelltherapien. Kite entwickelt eine CAR-T-Zelltherapie namens Axicabtagene Ciloleucel, die derzeit in den USA zur Behandlung von Patienten mit refraktärem aggressivem Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) vorrangig behandelt wird. Patienten mit refraktärer aggressiver NHL haben eine schlimme Prognose mit einer nur 50-prozentigen Überlebenschance von sechs Monaten. Dies unterstreicht den dringenden medizinischen Bedarf für diese Patienten.
• Wie CTL019 zielt auch Axicabtagene ciloleucel auf das Antigen CD19, ein Protein, das auf der Zelloberfläche von B-Zell-Lymphomen und Leukämien exprimiert wird. Die T-Zellen des Patienten werden so konstruiert, dass sie einen chimären Antigenrezeptor (CAR) exprimieren, um auf das Antigen CD19 zu zielen.

Axicabtagene ciloleucel weist im Prozess der Medikamentenentwicklung und -freisetzung ein ähnliches Profil wie CTL019 auf, da der Fokus auf Malignitäten mit B-Zell-Ursprung, aber B-Zell-ALL nicht klinisch relevant ist Entwicklung zu dieser Zeit.

Hier ist eine Übersicht über Krankheiten, für die derzeit Axicabtagene ciloleucel in Betracht gezogen wird:

Für die Behandlung von diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), transformiertem follikulärem Lymphom (TFL) und primärem mediastinalem B wurde der Zulassungstherapie-Status von Axicabtagene ciloleucel zuerkannt -Zelllymphom (PMBCL) durch die US-FDA und Priority Medicines (PRIME) regulatorische Unterstützung für DLBCL in der EU.

Die Zulassung als Durchbruchstherapie durch die FDA wird durch Daten aus der Phase-2-Studie ZUMA-1 unterstützt, die den primären Endpunkt der objektiven Ansprechrate (ORR) nach einer einmaligen Infusion von Axicabtagene Ciloleucel mit 82 Prozent (p <0,0001) erreicht . Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,7 Monaten hatten 44 Prozent der Patienten eine anhaltende Remission, bei 39 Prozent der Patienten bestand eine vollständige Remission (CR).

Häufige unerwünschte Ereignisse sind die Erschöpfung der gesunden Zellen, die Infektionen bekämpfen und das Gerinnen des Bluts unterstützen. Wie bei CTL019 wird eine der häufigsten Nebenwirkungen das Zytokinfreisetzungssyndrom genannt, das hohes Fieber und grippeähnliche Symptome verursacht, die in manchen Fällen so gefährlich sein können, dass der Patient auf der Intensivstation landet. Enzephalopathie kann zu vorübergehender Verwirrtheit oder potentiell tödlicher Hirnschwellung führen. Während des Zulassungsverfahrens gab es drei Todesfälle, nicht aufgrund eines Fortschreitens der Krankheit, von denen zwei Ereignisse mit Axicabtagene ciloleucel in Zusammenhang standen. Auch hier wird erwartet, dass die klinische Entwicklung dieser Medikamente mit Vorsicht verläuft.

GoCAR-T, Kandidat für solide Tumore von Bellicum Pharmaceuticals

Bellicum Pharmaceuticals, Inc. mit Sitz in Houston, Texas, hat Arzneimittelkandidaten, darunter BPX-601 (GoCAR-T-Kandidat für solide Tumore, entwickelt mit dem proprietären iMC-Aktivierungsschalter zu Verbesserung der Wirksamkeit, Phase I) und BPX-701 (hochaffiner TCR-Kandidat für solide Tumore, entwickelt mit dem CaspaCIDe-Sicherheitsschalter, Phase I).

Also, was bedeutet das alles? Im Wesentlichen arbeitet diese Gruppe an der Verfeinerung der CAR-T-Zellen-Technologie, um dem Arzt mehr Kontrolle über die T-Zell-Antwort zu ermöglichen. GoCAR-T-Zellen sind so konzipiert, dass sie nur dann vollständig aktiviert werden, wenn sie sowohl den Krebszellen

als auch

einem Wirkstoff namens Rimiducid ausgesetzt sind. Idealerweise wäre der Kliniker in der Lage, den Grad der Aktivierung der CAR-T-Zellen durch Anpassen des Zeitplans der Rimiducid-Verabreichung zu steuern, aber die Zellabtötung würde immer noch auf tumorabhängige Weise erfolgen.

• Andere Kandidaten

Juno ist ein Unternehmen, das sich jetzt auf JCAR017 konzentriert, ein CAR-T-Zellprodukt, das auf CD19 abzielt. Juno möchte JCAR017 bereits 2018 für NHL auf den Markt bringen. Bei diesen Bemühungen ist das Unternehmen Partner von Celgene.

ZIOPHARM Oncology hat ein CD19-spezifisches Produkt und arbeitet an einer CD33-spezifischen CAR T-Zelltherapie für rezidivierte / refraktäre akute myeloische Leukämie (AML). NantKwest ist ein Immuntherapieunternehmen, das sich auf die Verwendung von natürlichen Killerzellen (NK) zur Behandlung von Krebs, Infektionskrankheiten und entzündlichen Erkrankungen spezialisiert hat.

Die NK-Zell-basierte Plattform des Unternehmens wurde entwickelt, um den Zelltod gegen Krebs oder infizierte Zellen durch drei verschiedene Wirkungsweisen zu induzieren: direktes Abtöten mit aktivierten NK-Zellen (aNK); Antikörper-vermittelte Abtötung unter Verwendung von hanKs und gezielte aktivierte Abtötung unter Verwendung von taNKs.

Ein Wort von Verywell

Einige der ersten Ergebnisse der CAR-T-Zelltherapie waren sehr aufregend und boten neue Therapien für Patientengruppen an, die solche Optionen noch nie hatten. Es gab jedoch auch Fehler und ein gewisses Maß an Fehlerbehebung, um diese Therapien so effektiv wie möglich mit der geringsten Toxizität zu machen. Wenn Forscher mehr über die Immunantwort erfahren, die in diesen Therapien genutzt wird, und die Auswirkungen auf die gezielten Malignitäten, sollte ein klareres Bild der Risiken und Vorteile entstehen.