Integrase-Inhibitoren (auch bekannt als Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren oder INSTIs) sind eine starke Klasse antiretroviraler Medikamente, die HIV daran hindern, seine genetische Kodierung (Genom) in die DNA der infizierten Wirtszelle zu integrieren. Dies geschieht durch die Blockade eines Enzyms namens Integrase und macht es dadurch für HIV unmöglich, sich zu replizieren.
Isentress (ratelgravir) war das erste von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) am 12. Oktober 2007 zugelassene INSTI.
Insgesamt gibt es derzeit drei zugelassene INSTI-Wirkstoffmoleküle und vier feste Wirkstoffkombinationen, in denen ein INSTI enthalten ist Komponente
- Isentress (ratelgravir)
- Tivicay (Dolutegravir)
- Vitekta (Elvitegravir)
- Triumeq (Dolutegravir + Abacavir + Lamivudin)
- Stribild (Elvitegravir + Cobicistat + Tenofovir + Emtricitabin)
- Genvoya (Elvitegravir + Cobicistat + Tenofovir AF + Emtricitabin)
Während das Integrase-Kombinationsmedikament, Dutrebis (ratelgravir + lamivudin), wurde ebenfalls von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen und ist in den USA derzeit nicht kommerziell erhältlich.
Die Arzneimittelhersteller ViiV und Janssen Pharmaceuticals arbeiten derzeit an einem weiteren Kombinationspräparat, das Dolutegravir mit dem Medikament Edurant (Rilpilvirin) kombinieren soll. Ein weiterer vielversprechender INSTI-Kandidat, Cabotegravir, befindet sich in Phase-III-Studien an Menschen.
Als eine Klasse von Medikamenten werden Integraseinhibitoren bei der Behandlung von HIV-Infektionen als vorteilhaft angesehen, mit einfacheren Dosierungsanforderungen, geringeren Nebenwirkungen, verbesserten Widerstandsprofilen und größerer Haltbarkeit.
Daher werden die INSTIs in vielen HIV-Leitlinien, darunter auch in den USA, als bevorzugte Behandlungsoptionen eingestuft. Aktuelle Leitlinien des US-Gesundheitsministeriums legen Integrasehemmer als bevorzugte Mittel der ersten Wahl für neu behandelte Patienten fest für HIV. Tatsächlich enthalten fünf der sechs Behandlungsoptionen, die derzeit für neu behandelte Patienten empfohlen werden, einen Integrase-Inhibitor als Rückgrat-Wirkstoff. Wie funktionieren Intergrase-Inhibitoren?
HIV integriert sein virales Genom in einem fünfstufigen Prozess in die DNA der Wirtszelle:
Das Integrase-Enzym bindet an die HIV-DNA, die in einem Prozess namens
reverse Transkription created entsteht.
- Die HIV-DNA wird dann für die Integration in einen Prozess namens "Spaltung" vorbereitet, der den viralen genetischen Strang buchstäblich spaltet und offene Lücken in seiner Struktur hinterlässt. Der gespaltene Strang wird dann durch eine ¹kernige Poreª in den Zellkern der Wirtszelle eingeführt.
Einmal im Inneren des Zellkerns, wird die HIV-DNA in die Wirts-DNA übertragen, was als - Strangtransferreaktion bezeichnet wird. In diesem Stadium greift die virale DNA die DNA der Wirtszelle buchstäblich an und trennt die Bindungen, die die Wirts-DNA zusammenhalten, durch die chemischen Lücken im viralen DNA-Strang.
Der Angriff löst dann eine natürliche Schutzreaktion namens - Gap Repair aus, bei der die Wirtszelle automatisch jeden Schaden an der DNA reparieren wird, was die Übernahme ihrer genetischen Kodierung wesentlich erleichtert.Einfach durch Blockieren des Integrase-Enzyms wird der gesamte Integrationsprozess gestoppt, wodurch der Lebenszyklus des Virus effektiv beendet wird. Da die Integration jedoch nur eine von mehreren Phasen der HIV-Lebenszyklen ist, werden andere Medikamente zur Hemmung anderer Stadien eingenommen, wodurch die Replikation von HIV verhindert und sichergestellt wird, dass die virale Aktivität vollständig unterdrückt wird (gemessen an der HIV-Viruslast).
Nebenwirkungen und Überlegungen inte Im Gegensatz zu anderen Klassen von HIV-Medikamenten wirken Integrasehemmer direkt auf die viralen Mechanismen selbst und nicht auf Zellen. Als solche haben sie weit weniger Nebenwirkungen, vor allem Durchfall, Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit. - Die meisten dieser Nebenwirkungen sind jedoch vorübergehend und lösen sich in der Regel von selbst auf. Wenn Sie jedoch Nebenwirkungen während der Einnahme einer Integrase-Hemmer-Kombination bemerken, informieren Sie sofort Ihren Arzt oder Ihre Klinik. Beenden Sie die Behandlung nicht, ohne zumindest mit einem qualifizierten Fachmann zu sprechen. Stoppen und sich vorzeitig ändern kann mehr schaden als nützen. Ähnlich, während Integrase-Inhibitoren weniger anfällig für vorzeitige Arzneimittelresistenz sind, sollten Sie vermeiden, dass Dosen oder Lücken in der Behandlung fehlen. Resistenzen treten auf, wenn der Medikamentenspiegel im Blut fällt und mutierte Viren austreten und sich vermehren können. Wenn das passiert, werden Ihre Medikamente nicht mehr so gut funktionieren wie früher und können in einigen Fällen versagen. Da Integrase-Inhibitoren längere Zeit im Blutkreislauf verbleiben, sind sie in der Lage, HIV-Mutanten auch bei gelegentlich fehlender Dosis zu unterdrücken. Es ist jedoch wichtig zu verstehen, dass längere Unterbrechungen schlecht beraten sind und dass die tägliche Therapietreue der Schlüssel zum Behandlungserfolg bleibt.
