Krebsvorsorgesyndrome Familien: Das Li-Fraumeni-Syndrom

Das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) ist eine genetische Erkrankung, die eine Vielzahl von Krebsarten prädisponiert. Menschen mit LFS entwickeln diese Krebsarten häufig früher als in der Allgemeinbevölkerung. Es kann auch ein größeres Risiko für zweite oder nachfolgende Krebserkrankungen bei LFS geben.

Das Syndrom wurde zuerst in mehreren Familien erkannt, die eine Vielzahl von verschiedenen Krebsarten, insbesondere Sarkome, früh im Leben entwickelten.

Außerdem scheinen Familienmitglieder im Laufe ihres Lebens häufiger multiple, neue und verschiedene Krebsarten zu entwickeln. Frederick Li und Joseph Fraumeni, Jr., waren Ärzte, die erstmals 1969 über diese Ergebnisse berichteten, und so hat LFS seinen Namen bekommen.

Warum das höhere Krebsrisiko?

Menschen mit Li-Fraumeni-Syndrom haben ein höheres Krebsrisiko, weil sie eine so genannte Keimbahnmutation in einem wichtigen Gen namens TP53 geerbt haben.

Eine Keimbahnmutation ist eine genetische Veränderung, die in der Keimbahn der Eltern des betroffenen Individuums aufgetreten ist – das heißt, eine Mutation tritt anfänglich in den Zellen in den Eierstöcken oder Hoden auf, die Ei und Sperma hervorbringen. Mutationen in diesen Zellen sind die einzigen Arten von Mutationen, die zum Zeitpunkt der Empfängnis direkt an die Nachkommen weitergegeben werden können, wenn sich das Ei und die Spermien treffen, um eine Zygote zu bilden. Daher werden Keimbahnmutationen jede Zelle im Körper des neuen Nachwuchses beeinflussen; im Gegensatz dazu entwickeln sich somatische Mutationen irgendwo in einem Individuum irgendwann nach der Empfängnis oder viel, viel später, und sie beeinflussen eine variable Anzahl von Zellen im Körper. Die Schlüsselmutationen der Keimbahn in Familien mit LFS sind solche, die die Funktion des TP53-Gens beeinflussen. In der Welt der Krebsforschung ist das TP53-Gen so wichtig, dass es als "Wächter des Genoms" bezeichnet wird. TP53 ist ein Tumorsuppressor-Gen – das heißt, es ist ein Gen, das eine Zelle vor einem Schritt auf dem Weg schützt zu Krebs. Wenn dieses Gen so mutiert, dass es nicht so funktioniert, wie es beabsichtigt ist, oder damit seine Funktion stark reduziert wird, kann die Zelle zu Krebs fortschreiten, oft in Kombination mit anderen genetischen Veränderungen. Der Test auf

TP53

Keimbahnmutationen wurde erstmals 1990 entwickelt, als die Verbindung zwischen p53 und LFS bestätigt wurde. Seitdem wurden fast 250 Mutationen im gesamten TP53-Gen nachgewiesen.Eine Mutation in einem anderen Gen, hCHK2, wurde ebenfalls mit LFS assoziiert, seine Signifikanz ist jedoch unklar. Das hCHK2-Gen ist ein Tumorsuppressorgen, das als Reaktion auf DNA-Schäden aktiviert wird. Nur eine kleine Anzahl von Familien tragen diese Mutation, und die Betroffenen haben eine ähnliche Malignitätsrate wie jene mit den TP53-Mutationen.

Wie hoch ist das Risiko?Es wurde geschätzt, dass insgesamt eine Person mit LFS eine 50-prozentige Chance hat, bis zum 40. Lebensjahr Krebs zu entwickeln und bis zum Alter von 60 Jahren eine 90-prozentige Chance. Wenn Sie LFS haben, hängt Ihr individuelles Risiko zum Teil davon ab ob Sie männlich oder weiblich sind, wobei Frauen generell ein höheres Risiko haben als Männer.Betrachtet man das Lebenszeitrisiko von Krebs bei Männern und Frauen mit LFS im Alter von 50 Jahren, so ist das Risiko, an Krebs zu erkranken, wie folgt unterteilt: 93 Prozent für Frauen und 68 Prozent für Männer. Wenn sie Krebs entwickeln, tendieren Frauen dazu, diesen Krebs in einem früheren Alter zu entwickeln: 29 Jahre im Durchschnitt gegenüber 40 Jahren bei Männern.Das höhere Risiko bei Frauen ist laut der Studie von Mai und Kollegen vor allem auf früh einsetzenden Brustkrebs zurückzuführen. Diese Forscher fanden auch heraus, dass bei Frauen, die positiv auf TP53-Mutationen getestet wurden, Brustkrebs die bei weitem häufigste Malignität war. Die kumulative Brustkrebs-Inzidenz betrug etwa 85 Prozent im Alter von 60 Jahren. In der gleichen Studie stieg das Brustkrebsrisiko während der 20er Jahre der Frau signifikant an, was bestätigt, dass Brustkrebsuntersuchungen ab 20 Jahren eine gute Praxis bei Frauen mit LFS darstellen.

Dieses Risikoniveau für TP53-Mutationen ist vergleichbar mit dem von Weibchen mit Keimbahnmutationen in BRCA1 und BRCA2 – diese Gene wurden mit populären Berichten über genetische Tests von BRCA1 / 2-Mutationen und präventive Mastektomien (von Prominenten wie Angelina Jolie) bekannt. .

Was sind die Kernkrebsfälle?

Jeder Krebs kann sich bei jedem Individuum zu jeder Zeit entwickeln. Es ist jedoch bekannt, dass Menschen mit LFS eine frühe Krebsdiagnose und ein hohes Lebenszeitrisiko für mehrere "Kern" -Typen von Krebs haben, einschließlich der folgenden:

Osteosarkom

– die häufigste Krebsart, die in den Knochen beginnt

Weichteil-Sarkome

– eine Krebsart, die sich aus bestimmten Geweben wie Fett, Muskeln, Nerven, Bindegewebe, Blutgefäßen oder tiefen Hautgeweben entwickelt

Früh einsetzender Brustkrebs

Hirntumoren

• Leukämie– ein Krebs der blutbildenden Zellen
• Nebennierenrindenkarzinom– ein Krebs der Nebennierenrinde, die die äußere Schicht der Nebennieren ist. Die Nebennieren liegen oben auf den Nieren und spielen eine wichtige Rolle bei verschiedenen hormonellen Funktionen.
• In einer Studie von Kleihues aus dem Jahr 1997 war das am häufigsten identifizierte Sarkom bei LFS das Osteosarkom, entsprechend 12,6 Prozent der Fälle, gefolgt von Hirntumoren (12 Prozent) und Weichteilsarkomen (11,6 Prozent). Von den Weichteilsarkomen werden Rhabdomyosarkome (RMS) am häufigsten identifiziert. Andere weniger häufige Sarkome, die berichtet werden, umfassen Fibrosarkome (die nicht länger als eine wahre Entität betrachtet werden), atypische Fibroxanthome, Leiomyosarkome, Augenhöhlen-Liposarkome, Spindelzellsarkome und undifferenzierte pleomorphe Sarkome. Hämatologische Neoplasien oder Blutkrebs (wie akute lymphoblastische Leukämie und Hodgkin-Lymphom) und adrenokortikale Karzinome traten bei einer Häufigkeit von 4,2 bzw. 3,6 Prozent auf.
• Da mehr Familien mit genetischen Mutationen identifiziert wurden, die für LFS typisch sind, wurden viele weitere Krebsarten in Verbindung gebracht.
• Das LFS-Krebsspektrum hat sich auf Melanom-, Lungen-, Gastrointestinaltrakt-, Schilddrüsen-, Eierstock- und andere Krebsarten ausgeweitet.Basierend auf traditionellen Beurteilungen scheint das Risiko für die Entwicklung von Weichteilsarkomen und Gehirntumoren in der Kindheit am größten zu sein, während das Risiko für Osteosarkom in der Adoleszenz am höchsten ist und das Risiko für Brustkrebs bei Frauen im Alter von 20 Jahren deutlich zunimmt älteres Erwachsenenalter. Diese Statistiken unterliegen jedoch Änderungen, da sich die Testverfahren für Gene für die Krebs-Prädisposition entwickelt haben.
• Wie wird das Li-Fraumeni-Syndrom definiert?Für dieses Syndrom gibt es unterschiedliche Kriterien und Definitionen. Manche sind inklusiver als andere. Klassisches LFS ist die restriktivste Definition, da es vor dem 45. Lebensjahr eine Sarkomdiagnose erfordert, während nachfolgende Definitionen, wie die Chompret-Kriterien, versuchten, das sich entwickelnde wissenschaftliche Wissen über Tumortypen und über das Alter bei der Diagnose einzuholen.

Klassische LFS-Kriterien:

Sie werden mit einem Sarkom (ein Krebs-Typ, der Zellen aus Muskeln / Skelett / Gelenke / Fett Ursprung enthält) vor dem 45. Lebensjahr diagnostiziert

und

Ein Verwandter ersten Grades (Eltern, Geschwister oder Kind) mit einem Krebs diagnostiziert vor dem 45. Lebensjahr

und

Ein weiterer Verwandter ersten oder zweiten Grades (einschließlich Tanten, Onkel und mehr) mit einem vor dem 45. Lebensjahr diagnostizierten Krebs oder einem in jedem Alter diagnostizierten Sarkom.

Li-Fraumeni-like (LFL) -Kriterien:

• Die LFL-Kriterien umfassen ein breiteres Netz für andere Krebsarten und umfassen einige Verwandte, die nach dem 45. Lebensjahr diagnostiziert wurden. Es gibt zwei verschiedene Definitionen: Birch-Definition: Sie werden mit diagnostiziert Krebs im Kindesalter oder Sarkom, Hirntumor oder adrenokortikales Karzinom, diagnostiziert vor dem 45. Lebensjahr
• und ein Verwandter ersten oder zweiten Grades mit einem typischen Li-Fraumeni-Krebs (Sarkom, Brustkrebs, Hirntumor, adrenokortikales Karzinom oder Leukämie) in jedem Alter
• und

ein Verwandter ersten oder zweiten Grades mit Krebs vor dem 60. Lebensjahr.

• Definition von Aalen: Sie haben 2 Verwandte ersten oder zweiten Grades mit Li-Fraumeni-assoziierten Malignomen (Sarkom, Brustkrebs, Gehirntumor, Leukämie, Nebennierrkammertumor, Melanom, Prostatakrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs) in jedem Alter.
• Chompret-Kriterien: Sie haben einen Tumor, der zum Li-Fraumeni-Tumorspektrum gehört (Weichteilsarkom, Osteosarkom, prämenopausales Mammakarzinom, Hirntumor, adrenokortikales Karzinom, Leukämie oder bronchoalveolärer Lungenkrebs) vor dem Alter von 46 Jahren und mindestens einen Verwandten ersten oder zweiten Grades mit einem Li-Fraumeni-Tumor (außer Brustkrebs, wenn Sie an Brustkrebs erkrankt sind) vor dem 56. Lebensjahr oder bei multiplen Tumoren oder
• Sie haben mehrere Tumoren (mit Ausnahme von multiplen Brusttumoren) Von denen 2 zum Li-Fraumeni-Tumorspektrum gehören und das erste vor dem Alter von 46 Jahren aufgetreten ist

oder

• Sie werden unabhängig von der Familienanamnese mit einem adrenokortikalen Karzinom oder einem Choroidplexus-Tumor diagnostiziert.Nach der Überprüfung von LFS durch Schneider und Kollegen haben mindestens 70 Prozent der klinisch diagnostizierten Personen (d. H. Unter Verwendung solcher Definitionen wie oben) eine identifizierbare schädliche Keimbahnmutation im TP53-Tumorsuppressor-Gen.Management von KrebserkrankungenWenn eine Person mit LFS Krebs entwickelt, wird eine routinemäßige Krebsbehandlung empfohlen, mit Ausnahme von Brustkrebs, bei dem eine Mastektomie anstelle einer Lumpektomie empfohlen wird, um das Risiko eines zweiten Mammakarzinoms zu verringern Strahlentherapie vermeiden.
• Patienten mit LFS sollten möglichst keine Strahlentherapie erhalten, um das Risiko für sekundäre strahleninduzierte Malignome zu begrenzen. Wenn Strahlung jedoch als medizinisch notwendig erachtet wird, um die Überlebenschance bei einer gegebenen Malignität zu verbessern, kann sie nach Ermessen des behandelnden Arztes und Patienten verwendet werden.Screening und Überwachung
• Es besteht ein wachsender Ruf nach Experten, um einen Konsens darüber zu erreichen, wie Familien mit FLS untersucht und betreut werden sollten. Während sich die Wissenschaft rasch entwickelt, existiert leider noch kein solcher Konsens in allen Bereichen.

Die Häufigkeit von schädlichen

TP53

-Mutationen in der Allgemeinbevölkerung ist unbekannt, und die tatsächliche Häufigkeit von FLS ist unbekannt. Schätzungen variieren zwischen 1 zu 5.000 und 1 zu 20.000. Da mehr Familien TP53-Tests unterzogen werden, kann die tatsächliche Prävalenz von LFS klarer werden.

Adressierung Brustkrebsrisiko

In den Vereinigten Staaten, National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Richtlinien empfehlen jährliche Brust MRI für Alter 20-29 Jahre und jährliche MRI und Mammographie von 30 bis 75 Jahren. In Australien wird in nationalen Richtlinien empfohlen, eine bilaterale Mastektomie anzubieten, ansonsten wird eine jährliche MRT der Brust zwischen 20 und 50 Jahren empfohlen. Schon und Kollegen empfehlen, bei Frauen ohne Krebserkrankung mit einer Mutation im

TP53

-Gen die Möglichkeit einer risikomindernden bilateralen Mastektomie oder eines Mammascreenings in Erwägung zu ziehen. NCCN-EmpfehlungenBasierend auf dem Befund, dass das Brustkrebsrisiko nach dem zweiten Jahrzehnt signifikant ansteigt, wurde empfohlen, die bilaterale Mastektomie ab dem 20. Lebensjahr in Betracht zu ziehen. Das jährliche Brustkrebsrisiko erreicht etwa im Alter von 40-45 Jahren seinen Höhepunkt und sinkt dann z dass bilaterale Mastektomie Frauen über 60 Jahren weniger wahrscheinlich ist.

Brustbewusstsein, beginnend mit 18 Jahren, mit periodischer, konsistenter Selbstuntersuchung der Brust.

Klinische Brustuntersuchung, alle 6-12 Monate ab 20 Jahren20-29 Jahre, jährliches Brust-MRT-Screening mit KontrastmittelAlter 30-75 Jahre, jährliches Brust-MRT-Screening mit Kontrastmittel und Mammogramm unter Berücksichtigung der Tomosynthese

Alter> 75 Jahre sollte das Management auf individueller Basis betrachtet werden.

Bei Frauen mit einer TP53-Mutation, die wegen Brustkrebs behandelt werden und die keine bilaterale Mastektomie hatten, sollte das Screening mit jährlicher Brust-MRT und Mammographie wie oben beschrieben fortgesetzt werden.

• Wenn die Option einer risikoreduzierenden Mastektomie diskutiert wird, sollten Rat in Bezug auf Schutzgrad, Grad des altersspezifischen Krebsrisikos, Rekonstruktionsmöglichkeiten und konkurrierende Risiken anderer Krebsarten gegeben werden. Psychosoziale, soziale und lebensnotwendige Aspekte einer risikoreduzierenden Mastektomie sollten in solche Diskussionen einbezogen werden.
• Umgang mit anderen Krebsrisiken
• NCCN-Empfehlungen
• Umfassende körperliche Untersuchung einschließlich neurologischer Untersuchung mit einem hohen Verdachtsgrad für seltene Krebsarten und Zweitmalignome bei Krebsüberlebenden alle 6-12 Monate.
• Koloskopie und obere Endoskopie alle 2-5 Jahre ab dem Alter von 25 Jahren oder 5 Jahren vor dem frühesten bekannten Dickdarmkrebs in der Familie (je nachdem, was zuerst eintritt).
• Jährliche dermatologische Untersuchung ab 18 Jahren.
• Jährliche Ganzkörper-MRT

Die jährliche MRT des Gehirns kann als Teil der Ganzkörper-MRT oder als separate Untersuchung durchgeführt werden.

Andere Formen des Screenings und der Überwachung

• Es gab einen Pilotversuch mit Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET) / CT-Scans bei Erwachsenen mit LFS, die Tumore bei drei von 15 Personen nachweisen konnten. Diese PET-CT-Scans sind zwar großartig, um bestimmte Tumore zu finden, erhöhen jedoch auch die Strahlenbelastung jedes Mal, und so wurde diese Scanmethode gestoppt und hat sich auf die Ganzkörper-MRT für Erwachsene mit
• TP53
• schädlichen Varianten verlagert.
• Mehrere Forschungsgruppen haben begonnen, ein intensives Screening-Programm zu verwenden, einschließlich schneller Ganzkörper-MRT, Gehirn-MRT, Ultraschalluntersuchung des Abdomens und Labortests der Nebennierenrindenfunktion. Diese Art von Überwachungsprogramm kann das Überleben von Menschen mit LFS verbessern, indem Tumore erkannt werden, bevor irgendwelche Symptome auftreten. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um zu zeigen, dass diese Art von Regime bei Erwachsenen und Kindern mit LFS funktioniert.
• Personen mit LFS wurden zu ihrer Einstellung zur Krebsüberwachung befragt, und die meisten scheinen an den Wert der Überwachung zu glauben, um Tumore in einem frühen Stadium zu entdecken. Sie berichteten auch von einem Gefühl von Kontrolle und Sicherheit, das mit der Teilnahme an einem regelmäßigen Überwachungsprogramm verbunden ist. Testen von Kindern auf TP53-Mutationen Es ist möglich, Kinder und Jugendliche auf die typischen Mutationen von LFS zu untersuchen Einschränkungen dieser Vorgehensweise, einschließlich des Fehlens bewährter Überwachungs- oder Präventionsstrategien und Bedenken hinsichtlich Stigmatisierung und Diskriminierung.

Es wurde empfohlen, Personen, die jünger als 18 Jahre alt sind, nach

TP53pathogenen Varianten im Rahmen eines Programms zu testen, das sowohl Informationen vor dem Test als auch Informationen nach dem Test und Beratung enthält.