JAK (Janus Kinase) Inhibitoren sind eine Kategorie von Medikamenten zur Behandlung von rheumatoider Arthritis. Der erste JAK-Inhibitor, Xeljanz (Tofacitinibcitrat), wurde am 6. November 2012 von der FDA zugelassen. Andere befinden sich in der Entwicklung. Die Entwicklung des JAK-Inhibitors zur Behandlung von rheumatoider Arthritis folgte auf Fortschritte in der Immunologie und Molekularbiologie, die zur Entwicklung von biologischen Arzneimitteln führten.
Lassen Sie uns die Rolle von JAK-Inhibitoren im Immunsystem und im Umgang mit rheumatoider Arthritis untersuchen.
Cytokine erklärt
Die meisten Menschen mit rheumatoider Arthritis (und anderen entzündlichen Erkrankungen) waren wahrscheinlich nicht vertraut mit dem medizinischen Begriff Zytokine, bevor das erste biologische Medikament, Enbrel (Etanercept), im Jahr 1998 genehmigt wurde. Um zu verstehen, wie biologische Medikamente arbeiten, Patienten erhielten einen Intensivkurs in Immunologie.
Die Patienten haben gelernt, dass Zytokine Proteine sind, die von Zellen produziert werden und an der Regulierung von Entzündungsreaktionen beteiligt sind. Cytokine interagieren mit Zellen des Immunsystems, um die Reaktion des Körpers auf Krankheiten und Infektionen zu regulieren und normale zelluläre Prozesse im Körper zu vermitteln. Zytokine sind auch an abnormalen Autoimmunantworten beteiligt. Es gibt verschiedene Arten von Zytokinen.
Biologische Medikamente wurden entwickelt, um die Zytokinfunktion zu stören (zB um TNF (Tumor-Nekrose-Faktor) und mehrere der Interleukine (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23) zu inhibieren oder zu blockieren, um hemmen das zweite Signal, das für die Aktivierung von T-Zellen benötigt wird, und verringern B-Zellen. Während verschiedene biologische Medikamente unterschiedliche Ziele innerhalb des Immunsystems haben, ist das Ziel das gleiche – proinflammatorische Moleküle zu dämpfen und dadurch rheumatische Erkrankungen zu kontrollieren Molekülmedikamente für rheumatoide Arthritis
Ein JAK-Hemmer wird nicht als biologisches Medikament eingestuft, sondern als kleines Molekül DMARD (krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum) eingestuft. Das Ziel eines JAK-Inhibitors ist der JAK-Weg ein Signalweg, der sich in Zellen befindet, die eine herausragende Rolle bei dem mit rheumatoider Arthritis in Verbindung stehenden Entzündungsprozess spielen JAKs (Janus-Kinasen) sind intrazelluläre Enzyme (dh cytoplasmatische Protein-Tyrosinkinasen), die Signale von multip übertragen le Zytokinrezeptoren zum Zellkern.
Es gibt Berichten zufolge mehr als 500 Kinasen im menschlichen "Kinom" und sie sind in acht Familien unterteilt. Die JAKs gehören zur Tyrosin-Proteinkinase-Familie – eine Familie mit 90 Mitgliedern. Die Familie der Januskinase (JAK) umfasst TYK2, JAK1, JAK2 und JAK3.
Nachdem die Forscher die bedeutende Rolle von JAKs bei der Zytokin-Signalgebung erkannt hatten, rückten sie zunehmend in den Fokus klinischer Studien. Tofacitinib war der erste JAK-Inhibitor, der klinisch getestet und für rheumatoide Arthritis zugelassen wurde. Tofacitinib, das von Pfizer, Inc. hergestellt wird, hemmt JAK3 und JAK1 und JAK2 in geringerem Maße. Tofacitinib beeinflusst TYK2 nicht signifikant.
Tofacitinib – der erste für rheumatoide Arthritis zugelassene JAK-Inhibitor
Tofacitinib (Markenname Xeljanz) wurde zur Behandlung von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis zugelassen, die eine unzureichende Reaktion oder Intoleranz gegenüber Methotrexat zeigten.
Xeljanz ist eine orale Medikation, erhältlich als 5 mg Tablette, die zweimal täglich eingenommen wird. Es kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Es gibt auch eine einmal tägliche Dosis von 11 mg, Xeljanz-XR (Extended Release) genannt. Xeljanz kann allein eingenommen werden (d. H. Als Monotherapie verwendet werden) oder es kann mit Methotrexat oder einigen anderen nicht-biologischen DMARDs kombiniert werden. Xeljanz sollte nicht mit biologischen Drogen verwendet werden.
Sicherheit von JAK-Inhibitoren
Da die Sicherheit in Bezug auf Xeljanz (Tofacitinib) bewertet wurde, schlossen die Forscher, dass es mit biologischen Arzneimitteln vergleichbar ist. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Infektionen, mögliche Anomalien bei Leberfunktionstests und das Potenzial für Neutropenie (niedriger Spiegel von Neutrophilen, eine Art von weißen Blutkörperchen), Hyperlipidämie (erhöhte Lipide oder Fette im Blut) und erhöhte Serumkreatininwerte mit Tofacitinib verwenden.
Im Rahmen der Zulassung und Kennzeichnung von Tofacitinib warnte Black Box vor diesen schwerwiegenden Nebenwirkungen.
Baricitinib
Baricitinib war der zweite JAK-Hemmer, der im Januar 2016 eine NDA (New Drug Application) bei der FDA einreichte. Die FDA hat den Überprüfungszeitraum für Baricitinib verlängert, um zusätzliche Daten von Lily und Incyte zur Verfügung zu stellen . Die zusätzlichen Daten wurden als Antwort auf eine FDA-Informationsanfrage bereitgestellt. Die zusätzlichen Informationen werden als wichtige Änderung der ursprünglichen NDA angesehen und um weitere 3 Monate verlängert.
Im Dezember 2016 empfahl der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur die Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen von Olumiant (Baricitinib) in der Europäischen Union (EU). Baricitinib wurde zur Behandlung von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis empfohlen, die nicht angemessen auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) angesprochen haben oder diese nicht vertragen.
Baricitinib ist ein einmal täglich oral zu verabreichender JAK1 / 2-Inhibitor zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis. Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass bei Patienten, die zuvor nicht behandelt wurden und bei denen andere Medikamente versagten, die Schmerzen, die Müdigkeit, die körperliche Funktion und die gesundheitliche Lebensqualität deutlich verbessert wurden.
Ein Wort von Verywell
Um es noch einmal zu sagen: JAK-Inhibitoren werden als kleine molekulare DMARDs klassifiziert, nicht als biologische Drogen. Der Hauptunterschied besteht darin, dass JAK-Inhibitoren intrazellulär (innerhalb von Zellen) wirken und biologische Arzneimittel extrazelluläre Ziele aufweisen (z. B. Rezeptoren auf der Oberfläche von Zellen). JAK-Inhibitoren sind auch orale Arzneimittel, während die biologischen Arzneimittel injizierbar sind oder durch Infusion verabreicht werden.
Da Menschen mit rheumatoider Arthritis nicht alle auf die Behandlung ansprechen, ist es wichtig, neue Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln und verfügbar zu machen. Zusätzlich zu Tofacitinib und Baricitinib, die oben diskutiert wurden, sind klinische Phase-III-Studien mit Filgotinib und ABT-494 – beide JAK1-Inhibitoren – im Gange.
