Jetzt, mehr als 35 Jahre nach Ausbruch der Epidemie, haben wir noch nichts erreicht, was sich einem lebensfähigen Kandidaten nähert, entweder um die Übertragung von Viren zu verhindern oder Menschen mit HIV die Möglichkeit zu geben, das Virus ohne den Einsatz von Medikamenten zu kontrollieren.
Bedeutet das notwendigerweise, dass wir in dieser ganzen Zeit nichts erreicht haben? Während es so scheint, mit einer scheinbar endlosen Reihe von öffentlichen Misserfolgen, ist die Wahrheit, dass wir in den 1980ern und 90ern sehr wenige Werkzeuge hatten, um die genetischen Geheimnisse des Virus zu entschlüsseln.
Heute, mit mehr und mehr dieser Werkzeuge zur Verfügung – von fortgeschrittenen 3D-Elektronenmikroskopie bis zur nächsten Generation Gen-Editing – sind wir näher an der Suche nach der schwer zu heilenden HIV-Therapie?
Herausforderungen und Grenzen früher Forschung
Tatsache ist, dass sich die Forscher bereits 1984 der Herausforderungen bewusst waren, denen sie bei der Entwicklung eines wirksamen Impfstoffs gegenüberstehen. In einem vom Office of Technology Assessment vorgelegten Kongressbericht stellten die Forscher Folgendes fest:
"Weder Lebendvirus-Impfstoffe gegen AIDS, noch ganze inaktivierte Präparate, die das genetische Material des AIDS-Virus enthalten, sind derzeit viel versprechend", fügte er hinzu. Wenn genetische Mutationen (von HIV) signifikant genug sind … wird es schwierig sein, einen wirksamen Impfstoff zu entwickeln. "
Zusätzlich zu dem Dilemma war die Tatsache, dass viele der Technologien, die benötigt wurden, um einen Impfstoff zu entwickeln, zu der Zeit weitgehend experimentell waren, insbesondere die rekombinanten DNA-Techniken, die in der modernen Impfstoffforschung verwendet werden. Aber selbst mit diesen frühen Fehlschlägen haben die Forscher viel Wissen über die Begrenzung des traditionellen Impfstoffdesigns erlangt, nämlich dass sogenannte "Voll-getötete" Impfstoffe (bei denen HIV physikalisch entweder durch Antibiotika, Chemikalien, Hitze oder Strahlung zerstört wird) eine relevante Immunantwort nicht anspornen.
dass die Aktivierung der natürlichen Immunität des Körpers unzureichend ist, da HIV genau die Zellen tötet, die eine Immunantwort steuern (CD4-T-Zellen), so dass der Körper nicht in der Lage ist, eine wirksame Abwehr aufzubauen.
dass die hohe Mutationsrate dem HIV eine enorme genetische Vielfalt beschert, die es schwierig, wenn nicht sogar unmöglich macht, einen einzigen Impfstoff zu entwickeln – einen, der alle Varianten von HIV neutralisieren kann.
- Der Aufstieg therapeutischer Impfstoffe
- In den letzten Jahrzehnten wurde viel Forschung auf die Entwicklung von therapeutischen Impfstoffen konzentriert. Kurz gesagt, wenn ein Impfstoffkandidat eine Infektion nicht vollständig verhindern kann, kann er das Fortschreiten der Krankheit bei bereits Infizierten verlangsamen oder sogar stoppen. Damit ein therapeutischer Impfstoff als wirksam betrachtet werden kann, schlagen die Behörden vor, dass mindestens 50% der Infektionen bei den geimpften Tieren gestoppt werden müssen.
- Wir sind diesem Ziel in den letzten Jahren näher gekommen, nicht weniger als
RV144-Studie
im Jahr 2009. Diese Thai-Studie, in der zwei verschiedene Impfstoffkandidaten kombiniert wurden (beide hatten sich selbst unterdurchschnittlich entwickelt), zeigte bescheidene 31%. Verringerung der Infektionen zwischen Teilnehmern der Impfstoffgruppe gegenüber denen in der Placebogruppe. Diese Studie wurde bald gefolgt von der RV505, die diese Ergebnisse durch die Kombination eines "Priming" -Impfstoffs mit einem "Boosting" -Impfstoff, der in einem behinderten Adenovirus (einem gewöhnlichen Virus-Typ, der mit einer Erkältung assoziiert ist), kombiniert, erweitern sollte. Stattdessen wurde die Studie im April 2013 vorzeitig abgebrochen, als berichtet wurde, dass mehr Impfstoff-Teilnehmer infiziert waren als Nicht-Impfstoff-Teilnehmer.
In der Folge äußerten viele in der Forschungsgemeinschaft Bedenken über die Lücke, die der RV505 hinterlassen hatte, was darauf hindeutet, dass er die Impfstoffinitiativen für Jahrzehnte sehr zurückwerfen könnte. Wie sieht die Zukunft der HIV-Impfstoffforschung aus? Trotz des Versagens des RV505 wurden in einer Reihe kleinerer Studien verschiedene Primer / Booster-Strategien untersucht.
Der erste von ihnen, der RV305 has hat 167 HIV-negative Teilnehmer aus der früheren RV144-Studie in Thailand rekrutiert. Ziel der Forschung ist es festzustellen, ob zusätzliche Boosterimpfungen den Schutz über die 31-Prozent-Marke hinaus erhöhen.Eine zweite Studie, die als
RV306
bekannt ist, wird die Wirksamkeit verschiedener Arten von Booster-Impfstoffen untersuchen, wenn sie zusammen mit den ursprünglichen RV144-Impfstoffen verwendet werden.
In der Zwischenzeit konzentrierte sich ein Großteil der neueren Forschung auf sogenannte "Kick-Kill" -Strategien. Der Kombinationsansatz zielt darauf ab, spezialisierte Arzneimittelwirkstoffe zu verwenden, um HIV aus seinen verborgenen zellulären Reservoirs zu stoßen, während ein zweites Mittel (oder Mittel) das frei zirkulierende Virus effektiv abtötet.
Es gab einige Erfolge bei der Klärung der Virusreservoire, einschließlich der Verwendung von HDAC-Inhibitoren (eine Art von Antipsychotika). Während wir viel darüber wissen müssen, wie weit diese versteckten Reservoirs verbreitet sind, scheint der Ansatz vielversprechend zu sein.Ebenso haben Wissenschaftler Fortschritte in der Entwicklung von immunologischen Wirkstoffen gemacht, die in der Lage sind, die natürliche Immunabwehr des Körpers anzuregen. Im Mittelpunkt dieser Strategie stehen so genannte breit neutralisierende Antikörper (bNabs) – spezialisierte Proteine, die in der Lage sind, eine breite Palette von HIV-Subtypen zu eliminieren (im Gegensatz zu nicht-breit neutralisierenden Antikörpern, die einen Stamm abtöten können).Durch die Untersuchung elitärer HIV-Controller (Individuen mit einer angeborenen Resistenz gegen HIV) konnten Wissenschaftler die Produktion einer Reihe vielversprechender bNAbs identifizieren und stimulieren. Die zentrale Frage bleibt jedoch: Kann der Wissenschaftler eine ausgiebige Reaktion auf die Tötung von HIV auslösen, ohne die infizierte Person zu verletzen? Bis jetzt waren Fortschritte vielversprechend, wenn auch bescheiden.
In ihrer Gesamtheit gelten diese Studien als signifikant, da sie auf den Lehren aus früheren Impfversagen aufbauen, nämlich:Versagen bedeutet nicht immer eine Niederlage.Der AIDVAX-Impfstoff, der im Jahr 2003 in zwei Versuchen beim Menschen versagte, wurde erfolgreich als "Booster" -Impfstoff für die RV144-Studie eingesetzt.
50 Prozent sind nicht außerhalb unserer Reichweite.
In der Tat zeigte die Thai-Studie, dass die Wirksamkeitsrate der Impfstoffe im ersten Jahr mehr in der Größenordnung von 60 Prozent lag und im Laufe der Zeit immer weiter abnahm. Dies legt nahe, dass zusätzliche Impfungen oder verstärkende Strategien einen größeren und dauerhafteren Schutz bieten könnten.
Wir müssen Wege finden, um den Wettbewerb zu begrenzen.
- Neuere Forschungen haben gezeigt, dass konkurrierende Antikörper das Herz des Versagens des RV505 sein können. Genetische Modelle legen nahe, dass die Impfstoffe nicht nur die Produktion von Immunglobulin G (IgG) -Antikörpern stimulieren, sondern auch den Anstieg von Immunglobulin A (IgA) -Antikörpern, was die Schutzwirkung dämpfte. Sie zu finden heißt, sie zu überwinden, oder dieser Wettbewerbseffekt wird wahrscheinlich die größte Herausforderung sein.
Es ist wahrscheinlich, dass wir keinen einzigen Impfstoff finden werden. - Die meisten Experten sind sich einig, dass ein kombinierter Ansatz entweder eine HIV-Eradikation oder eine therapeutische "Heilung" bewirken kann. Durch die Kombination von traditionellen Impfstoffen und immunologischen Ansätzen glauben viele, dass wir HIV sowohl in seiner Fähigkeit, sich zu infizieren, als auch in seiner Fähigkeit, sich vor der Entdeckung zu verbergen, begegnen können.Ist die Impfstoffforschung die ausgegebenen Milliarden wert?
In einer Zeit, in der HIV-Mittel entweder geschrumpft oder umgeleitet werden, haben einige damit begonnen, sich zu fragen, ob die schrittweise Erfassung von Beweismaterial durch Versuch und Irrtum die bereits für die Impfstoffforschung ausgegebenen 8 Milliarden Dollar ausmacht. Einige glauben, dass dies eine Verschwendung von personellen und finanziellen Ressourcen ist, während andere wie Robert Gallo argumentiert haben, dass die derzeitigen Impfmodelle nicht stark genug sind, um einen schrittweisen Ansatz zu rechtfertigen. - Auf der anderen Seite glauben andere, dass das Wissen leicht auf andere Aspekte der HIV-Forschung übertragen werden kann, wenn wir beginnen, mehr über die zellvermittelte Immunität und die Stimulierung weitgehend neutralisierender Antikörper zu verstehen.In einem Interview 2013 mit dem
Guardian - Die Zeitung, Françoise Barre-Sinoussi, die als Mitentdeckerin von HIV gilt, äußerte die Zuversicht, dass in den "nächsten 30 Jahren" ein funktionierendes Heilmittel in Sicht sein könnte.Ob die Vorhersage Erwartungen weckt oder die Hoffnung dämpft, es ist klar, dass das Vorwärtskommen die einzige echte Option ist. Und das einzige wirkliche Versagen ist eines, von dem wir nichts lernen.
