Fünf neue lebensverlängernde Behandlungen – Provenge, Zytiga, Xtandi, Xofigo und Jevtana – sind in den letzten fünf Jahren für die Behandlung von Prostatakrebs verfügbar geworden. Glücklicherweise bleiben die alten Standby-Behandlungen wie Bestrahlung, Lupron und Taxotere wirksam. Im Allgemeinen schreitet Prostatakrebs ziemlich langsam voran, was bedeutet, dass die Sterblichkeit für einen sehr langen Zeitraum verschoben werden kann.
Trotz all dieser hoffnungsvollen Aspekte erliegen jedes Jahr 28.000 Männer Prostatakrebs. In den meisten Fällen tritt Mortalität auf, weil der Krebs letztendlich gegen alle oben aufgeführten Standardbehandlungen resistent wird. Wenn dies der Fall ist, ist der nächste logische Schritt, Off-Label-Behandlungen zu erwägen, wie z. B. Arzneimittel, die für andere Krebsarten FDA-zugelassen sind, beispielsweise Nierenkrebs oder Lungenkrebs. Das Problem ist die Auswahl unter so vielen Optionen. Wenn du einen Schuss in die Dunkelheit machst, welche Waffe solltest du wählen?
Off-Label-Agenten: Die Geschichte eines Patienten
Die Suche nach einem effektiven Off-Label-Agenten kann eine große Auszahlung haben, wenn Sie Glück haben. Aus Sicht der FDA kann ein zugelassenes Medikament für eine nicht genehmigte Verwendung verwendet werden, wenn ein Gesundheitsdienstleister der Meinung ist, dass es für seinen Patienten medizinisch geeignet ist, sei es, weil es kein zugelassenes Medikament zur Behandlung des gegebenen Zustands gibt oder weil ein Patient alle zugelassenen Arzneimittel getestet hat Behandlungen, ohne Ergebnisse zu sehen. Lass mich Bills Geschichte erzählen. Er wurde erstmals Ende 2010 mit einem PSA von 4,2 und einem Gleason-Score von 3 + 4 diagnostiziert und wurde operiert, um die Prostata zu entfernen. Das erste Anzeichen für weitere Probleme war, dass sein Pathologiebericht Krebs außerhalb der Prostata zeigte. Sein Gleason-Score wurde ebenfalls auf 4 + 5 = 9 erhöht und sein PSA-Wert sank nie auf Null, nachdem die Prostata entfernt wurde.
Im März 2011 unterzog er sich einer Bestrahlung der Körperregion, in der sich die Prostata befand, aber der PSA blieb nur für kurze Zeit niedrig. Er begann dann Lupron, aber sein Tumor wurde innerhalb eines Jahres resistent. In den nächsten drei Jahren wurde er mit den oben aufgeführten Medikamenten Provenge, Zytiga, Xtandi und Taxotere behandelt. Im Sommer 2014 breitete sich sein Krebs in seinem ganzen Knochenmark aus. Die Behandlung mit Xofigo wurde im Februar 2014 begonnen. Leider entwickelte er progressives Knochenmarksversagen, eine häufige Entwicklung bei Männern mit unkontrolliertem Prostatakrebs. Seine Produktion von roten Blutkörperchen war so beeinträchtigt, dass er nur mit monatlichen Bluttransfusionen am Leben erhalten werden konnte. Als der Xofigo im August 2014 gestoppt wurde, war der PSA auf über 120 gestiegen. Bills Chance, noch einmal sechs Monate zu leben, lag bei weniger als einem von zehn Patienten. Bis zu diesem Zeitpunkt war ein anderer Arzt für seinen Fall zuständig. Kurz bevor er die Überwachung seiner medizinischen Versorgung in mein Büro umstellte, begann sein früherer Arzt Bill mit einem Off-Label-Medikament namens Mekinist. Mekinist ist eine Pille, die von der FDA für metastasiertes Melanom zugelassen ist. Da die Verwendung für Prostatakrebs (Off-Label-Verwendung) nicht durch eine Versicherung gedeckt ist, kaufte Bill die Pille selbst zu einem Preis von 10.000 US-Dollar pro Monat.
Seine Investition hat sich jedoch gelohnt. Bis Dezember 2014 fiel der PSA auf 18,96, sein Knochenmark begann wieder zu funktionieren und er benötigte keine weiteren Bluttransfusionen mehr.
Bills Gesundheit verbesserte sich so sehr, dass er Vollzeit wieder in seinen Beruf zurückkehrte und in den nächsten zwei Jahren sogar häufig mit seiner Familie nach Europa und an verschiedene Orte in den USA reiste. Der Mekinist wurde ohne nennenswerte Nebenwirkungen gut vertragen. Leider wurde sein Prostatakrebs schließlich gegen Mekinist resistent und der Krebs begann sich zu entwickeln. Unsere weiteren intensiven Bemühungen, eine andere Off-Label-Wunderwaffe zu finden, waren erfolglos und er erlag Anfang 2016 der Krankheit.
Bills Mekinist war ein erstaunlicher Glücksfaktor. Nachdem er eine so große Krebsreaktion gezeigt hatte, konnte er sogar seine Versicherungsgesellschaft davon überzeugen, die Kosten zu decken. Das Erreichen einer Krebsremission in solch einem späten Stadium der Krankheit ist wirklich bemerkenswert, ein Beweis für die bahnbrechenden Produkte, die in der pharmazeutischen Industrie entwickelt werden. Angesichts der Tatsache, dass viele neue Agenten entwickelt werden, verbessern sich die Chancen für das Glück, wie Bills Fall, zu wiederholen.
Genetische Tests: Ein Mittel zur intelligenten Selektion
Das Problem besteht nun darin, dass eine so große Anzahl neuer Wirkstoffe in allen verschiedenen Krebsarten zugelassen wird. Woher weißt du, welcher Agent ausgewählt werden soll? Wir haben versucht, Mekinist einigen anderen Patienten zu geben, aber ohne sichtbaren Nutzen gegen Krebs. Dies ist nicht überraschend, wenn man bedenkt, dass Prostatakrebs keine einzige Krankheit ist. Wir haben lange beobachtet, dass Patienten unterschiedlich auf verschiedene Wirkstoffe reagieren. Es gibt jedoch noch einen weiteren Bereich, in dem der technologische Fortschritt rasch voranschreitet und uns helfen kann, Patienten nach spezifischen Therapien zu sortieren. Das Aufkommen der Gentests von Tumorzellen kann schließlich das Zeitalter der willkürlichen Entnahme von Behandlungen beenden.
Die Idee besteht darin, die Behandlung auszuwählen, indem das genetische Profil der Krebszellen durch Gensequenzierung identifiziert wird. Unkontrolliertes Zellwachstum, "Krebs", resultiert aus sich schlecht benehmenden Genen. Spezifische mutierte Gene, die mit zellulärem Wachstum in Zusammenhang stehen, können in der "An" -Position blockiert werden. Diese Mutationen können durch Gensequenzierung identifiziert werden. Über 50 Gene wurden identifiziert, die eine Fehlfunktion bei Prostatakrebs aufweisen. Die genetische Analyse von Tumorgewebe zeigt, dass in der durchschnittlichen Krebszelle ungefähr vier Gene mutiert sind. Die Anzahl der erkannten schlechten Gene kann jedoch von 1 bis mehr als 10 reichen.
So aufregend das Versprechen einer solchen "intelligenten" Selektion auch klingen mag, es gibt noch eine Reihe von Herausforderungen zu bewältigen. Die Gensequenzierung kann fehlerhafte Gene regelmäßig anhand des Namens identifizieren, aber nicht immer die tatsächliche Funktion des Gens. Wenn wir die Funktion kennen, haben wir häufig keine spezifische Medikation, um dem Problem, das das Gen verursacht, entgegenzuwirken. Selbst wenn eine aktive Medikation zur Behandlung eines spezifischen, nicht funktionierenden Gens bei einer anderen Krebsart existiert, gibt es keine Garantie, dass ihre Verabreichung auch bei Prostatakrebs wirksam ist. Zum Beispiel wird angenommen, dass Mekinist dem Fehlverhalten eines Gens namens GNAS bei Patienten mit Melanomen entgegenwirkt. Bis jetzt haben wir jedoch keine Daten, die zeigen, dass Mekinist bei Patienten mit Prostatakrebs mit
GNAS effective wirksam sein wird.
Methoden der GentestsWir haben tatsächlich versucht, Krebszellen für die Gentests in Bill durch eine Scan-gesteuerte Knochenbiopsie zu erhalten. Leider war die Biopsie nicht erfolgreich, da keine lebensfähigen Tumorzellen erhalten wurden. Unsere Erfahrung mit einer Biopsie zur Gewinnung von Tumorzellen aus dem Knochen für Gentests bei Prostatakrebspatienten war nur bei etwa der Hälfte der Patienten erfolgreich, bei denen wir versucht hatten, eine Biopsie durchzuführen. Bis vor kurzem war die Knochenbiopsie der einzige Weg, um auf das genetische Material in Tumorzellen zuzugreifen. Die Knochenbiopsie ist jedoch umständlich und unangenehm und erfordert eine große Nadel. Glücklicherweise schreitet die Technologie immer schneller voran. Der neueste Durchbruch ist die Entdeckung, dass Tumor-DNA, die aus sterbenden Krebszellen ins Blut freigesetzt wird, nachgewiesen und mit einem Bluttest getestet werden kann.Testen der Blut-DNA ist viel einfacher als eine Knochenbiopsie. Neben dem Convenience-Faktor ist DNA im Blut ein "Komposit" von DNA, die von allen Tumoren im Körper freigesetzt wird. Das genetische Material, das aus der Biopsie eines einzelnen Tumors stammt, wird oft nicht die ganze Geschichte erzählen, da Krebs so genetisch instabil ist, dass verschiedene Krebsstellen desselben Patienten genetisch unterschiedlich sein können.Blutuntersuchung für Tumor-DNA ist jetzt im Handel erhältlich. Das Unternehmen, das den Test durchführt, heißt Guardant Health. Sie nennen ihre Blutprobe, die auf Krebsgene Guardant360 prüft. Der Test testet auf 70 der häufigsten bei Krebs beobachteten Mutationen. Es wurden Studien durchgeführt, um zu testen, ob die im Blut nachgewiesenen abnormalen Gene mit den abnormalen Genen übereinstimmen, die bei einer herkömmlichen Tumorbiopsie bei demselben Patienten nachgewiesen wurden. Die Blutuntersuchung scheint sehr gut zu funktionieren.Nachdem ein abnormales Gen entdeckt wurde
Kommen wir nun zu unserem Hauptthema, genetisch abgeleitete Informationen zu verwenden, um off-label Krebsbehandlungen bei Männern mit Prostatakrebs auszuwählen, die ihre FDA-zugelassenen Behandlungsmöglichkeiten ausgeschöpft haben. Wenn ein abnormales Gen entdeckt wird, gibt es grundsätzlich vier mögliche Ergebnisse:
Keine bekannte Therapie ist mit diesem bestimmten abnormalen Krebsgen assoziiert.
Es gibt eine FDA-zugelassene Behandlung für Prostatakrebs für dieses spezifische Gen verfügbar.Es gibt eine FDA-zugelassene Behandlung, die für eine andere Art von Krebs (Lunge, Niere, Melanom usw.) wirkt, die eine Antikrebsaktivität bei Prostatakrebs haben könnte mit dieser spezifischen Genabnormalität.In klinischen Studien werden entweder bei Prostatakrebs oder bei einer anderen Krebsart neue Wirkstoffe auf diese spezifische genetische Anomalie untersucht. Patienten, die diese Art von Mutation haben, reagieren möglicherweise eher auf diesen bestimmten Wirkstoff, wenn man den bekannten Wirkmechanismus des Agenten berücksichtigt. ※ In Bezug auf die oben genannten in der Praxis, die ersten beiden Ergebnisse werden nicht viel zu helfen, Patienten. Im Hinblick auf das zweite Ergebnis haben die meisten Patienten, die sich einem Gentest auf Prostatakrebs unterziehen, ohnehin schon die mit der Prostatakrebs-Behandlung verbundenen FDA-zugelassenen Behandlungsmöglichkeiten erschöpft. Das dritte und vierte Ergebnis sind diejenigen, die auf eine Art von Therapie hinweisen, die sonst im Hintergrund der Vielzahl der zu berücksichtigenden Off-Label-Optionen verloren gehen würde.
Es ist bedauerlich, dass Bills Genprofil trotz aller Bemühungen nicht erhalten werden konnte. Der Einfluss des Mekinisten auf seine Langlebigkeit und Lebensqualität war wirklich erstaunlich. An dieser Stelle wissen wir nicht, ob seine ausgezeichnete Reaktion aufgrund einer Fehlfunktion von GNAS, eines anderen Gens oder einer bestimmten Kombination von Genen auftrat. Durch den einfachen Zugang zu genetischen Informationen durch Bluttests mit Guardant360 können wir jetzt jedoch lernen, welche Behandlungen auf der Grundlage des spezifischen genetischen Profils eines jeden Patienten eine Krebsreaktion auslösen.
