Die meisten Kardiologen und Lipidexperten haben sich seit langem der "Cholesterin-Hypothese" angeschlossen. Die Cholesterin-Hypothese, einfach gesagt, ist, dass ein erhöhter Blutspiegel von LDL-Cholesterin eine direkte Ursache von Atherosklerose ist. Daher ist es ein wichtiger Schritt, unser LDL-Cholesterin zu senken, um unser Risiko für die Entwicklung atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankungen zu senken.
Jahrzehntelang haben Experten uns dazu gedrängt, unsere Ernährung auf eine Weise zu ändern, die unseren Cholesterinspiegel senkt, und Pharmaunternehmen haben mehrere Milliarden Dollar ausgegeben, um Medikamente zur Senkung des Cholesterinspiegels zu entwickeln. Die Cholesterin-Hypothese hat sich nicht nur bei Ärzten und dem medizinisch-industriellen Komplex, sondern auch bei der Bevölkerung allgemein durchgesetzt.
Es mag also überraschend sein zu hören, dass viele Lipidexperten und Kardiologen sich nun fragen, ob die Cholesterinhypothese überhaupt wahr ist. Während die Debatte unter Fachleuten über die Cholesterin-Hypothese weitgehend hinter den Kulissen und nicht in der Öffentlichkeit stattgefunden hat, verringert dies nicht die Kraft und Leidenschaft der Argumentation. Trotz der öffentlichen Äußerungen einiger prominenter Experten ist die Cholesterinhypothese also eindeutig keine "etablierte Wissenschaft".
Die Cholesterinhypothese
Die Cholesterinhypothese beruht auf zwei wichtigen Beobachtungen.
Zunächst zeigten Pathologen vor langer Zeit, dass Cholesterinablagerungen ein Hauptbestandteil von atherosklerotischen Plaques sind. Zweitens haben epidemiologische Studien – insbesondere die Framingham Heart Study – gezeigt, dass Menschen mit hohen Cholesterinwerten im Blut ein signifikant höheres Risiko für spätere kardiovaskuläre Erkrankungen haben.
In den 1990er Jahren zeigten randomisierte klinische Studien, dass ausgewählte Gruppen von Menschen mit erhöhten Cholesterinwerten verbesserte klinische Ergebnisse erzielten, wenn ihr LDL-Cholesterinspiegel mit Statin-Medikamenten gesenkt wurde. Für viele Experten haben diese Versuche die Cholesterinhypothese ein für allemal bewiesen.
Neue Fragen zur Cholesterinhypothese
In den vergangenen Jahren wurde die Cholesterinhypothese jedoch ernsthaft in Frage gestellt. Während mehrere randomisierte klinische Studien mit Statin-Medikamenten die Cholesterin-Hypothese weiterhin stark unterstützen, haben zahlreiche andere cholesterinsenkende Studien, die andere Arzneimittel als die Statine zur Senkung des Cholesterinspiegels verwenden, keinen klinischen Nutzen gezeigt.
Das Problem ist, dass, wenn die Cholesterin-Hypothese tatsächlich wahr wäre, dann sollte es egal sein, welches Medikament verwendet wird, um Cholesterin zu reduzieren; Jede Methode zur Senkung des Cholesterinspiegels sollte die klinischen Ergebnisse verbessern.
Aber das ist nicht, was gesehen wurde. Studien, in denen LDL-Cholesterinspiegel mit Niacin, Ezetimib, Gallensäuremaskierungsmitteln, Fibraten, CETP-Inhibitoren, Hormonersatztherapie bei postmenopausalen Frauen und fettarmen Diäten wesentlich und signifikant gesenkt wurden, konnten im Allgemeinen nicht verbessert werden Herz-Kreislauf-Ergebnisse.Tatsächlich wurde in einigen dieser Studien trotz verbesserter Cholesterinwerte ein wesentlich schlechteres kardiovaskuläres Ergebnis bei der Behandlung beobachtet.Als allgemeine Zusammenfassung des Körpers der cholesterinsenkenden Studien, die bisher durchgeführt wurden, ist es fair zu sagen, dass die Senkung des Cholesterinspiegels mit Statinen die kardiovaskulären Ergebnisse zu verbessern scheint, aber die Senkung durch andere Interventionen nicht. Dieses Ergebnis deutet stark darauf hin, dass die mit der Statintherapie beobachteten Vorteile einer Cholesterinsenkung spezifisch für die Statine selbst sind und nicht vollständig durch eine einfache Senkung des LDL-Cholesterins erklärt werden können. Aus diesem Grund ist die Cholesterinhypothese, zumindest in ihrer klassischen Form, jetzt ernsthaft in Zweifel zu ziehen.
Die wachsenden Zweifel an der Cholesterin-Hypothese wurden 2013 mit der Veröffentlichung neuer Richtlinien zur Behandlung von Cholesterin sehr öffentlich. In einem großen Bruch mit früheren Cholesterinrichtlinien gab die Version 2013 die Empfehlung auf, LDL-Cholesterin auf bestimmte Zielwerte zu reduzieren. Stattdessen konzentrierten sich die Leitlinien einfach auf die Entscheidung, welche Personen mit Statinen behandelt werden sollten. In der Tat empfehlen diese Leitlinien für die meisten Patienten generell die Verwendung von nicht-statine zur Senkung des Cholesterinspiegels. Zumindest stillschweigend gaben diese Richtlinien die klassische Cholesterin-Hypothese auf und verursachten damit eine enorme Kontroverse innerhalb der Kardiologie-Gemeinschaft.
Der Fall für die komplette Aufhebung der Cholesterin-Hypothese
Der Fall für die Deklaration der Cholesterin-Hypothese tot geht so: Wenn hohe LDL-Cholesterin war wirklich eine direkte Ursache für Atherosklerose, dann Senkung LDL-Cholesterin-Ebenen durch jede Methode sollte Herz-Kreislauf-Ergebnisse zu verbessern. Aber nach zahlreichen cholesterinsenkenden klinischen Studien mit vielen verschiedenen cholesterinsenkenden Wirkstoffen ist dieses erwartete Ergebnis nicht das, was man gesehen hat. Also muss die Cholesterin-Hypothese falsch sein.
Statine stellen einen Sonderfall dar, wenn es um eine cholesterinsenkende Therapie geht. Statine haben neben der Senkung des Cholesterinspiegels viele Auswirkungen auf das kardiovaskuläre System, und diese anderen Wirkungen (die insgesamt zu stabilisierenden atherosklerotischen Plaques führen) könnten viel, wenn nicht den größten Teil ihres tatsächlichen klinischen Nutzens erklären. Medikamente, die den Cholesterinspiegel senken, ohne diese anderen, plaquerstabilisierenden Eigenschaften zu haben, scheinen nicht zu dieser Art von Nutzen zu führen. Daher ist es vernünftig zu postulieren, dass Statine das kardiovaskuläre Risiko durch Senkung des Cholesterinspiegels nicht wirklich verbessern, sondern vielmehr durch diese anderen, nicht cholesterinsenkenden Wirkungen.
Viele Ärzte und eine ganze Reihe von Cholesterin-Experten scheinen bereit zu sein, diese Denkweise zu akzeptieren und die Cholesterin-Hypothese komplett aufzugeben.
Der Fall, in dem die Cholesterinhypothese lediglich revidiert wird
Andere Experten – wahrscheinlich die Mehrheit – stimmen noch immer nicht mit der Vorstellung überein, dass der Cholesterinspiegel nicht so wichtig ist. Sie halten diese Ansicht wegen der einfachen Tatsache, dass, egal wie Sie es schneiden, wenn es um atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen kommt, Cholesterin spielt eine Rolle.
Atherosklerotische Plaques sind einfach mit Cholesterin beladen. Wir haben auch starke Beweise dafür, dass das Cholesterin, das in den Plaques endet, dort von LDL-Partikeln abgegeben wird. Darüber hinaus gibt es zumindest einige Hinweise darauf, dass Sie, wenn Sie LDL-Cholesterin im Blut auf sehr niedrige Werte reduzieren, sogar anfangen können, den atherosklerotischen Prozess umzukehren – und Plaques schrumpfen zu lassen. Angesichts dieser Beweislage scheint es sehr verfrüht zu behaupten, dass der Cholesterinspiegel keine Rolle spielt.
Während die ursprüngliche Cholesterin-Hypothese ziemlich klar überarbeitet werden muss, ist das die Hypothese. Eine Hypothese ist nichts anderes als ein Arbeitsmodell. Wenn Sie mehr erfahren, ändern Sie das Modell. Aufgrund dieser Argumentation ist es an der Zeit, dass die Cholesterinhypothese überarbeitet und nicht aufgegeben wird.
Überarbeitet zu Was?
Es scheint sicher, dass Cholesterin bei der Bildung von atherosklerotischen Plaques wichtig ist. Es scheint auch klar zu sein, dass, während erhöhte LDL-Cholesterin im Blut stark mit dem Risiko von Atherosklerose korreliert, es mehr als nur Blutniveaus gibt.
Warum entwickeln manche Menschen mit hohen LDL-Cholesterinspiegeln niemals signifikante Atherosklerose? Warum haben manche Menschen mit "normalen" LDL-Cholesterinwerten weit verbreitete mit Cholesterin gefüllte atherosklerotische Plaques? Warum verbessert die Senkung des LDL-Cholesterinspiegels mit einem Medikament die Ergebnisse, während die Senkung des LDL-Spiegels mit einem anderen Medikament dies nicht tut?
Es ist jetzt offensichtlich, dass nicht nur die Cholesterinwerte im Blut eine Rolle spielen, sondern auch die Art und das Verhalten der Lipoproteinpartikel, die das Cholesterin tragen. Insbesondere kommt es darauf an, wie und wann verschiedene Lipoproteinpartikel mit dem Endothel der Blutgefäße interagieren, um die Plaquebildung zu fördern (oder zu verzögern). Zum Beispiel wissen wir jetzt, dass LDL-Cholesterinpartikel in verschiedenen "Geschmacksrichtungen" vorkommen. Einige sind kleine, dichte Teilchen und einige sind große, "flauschige" Teilchen, wobei erstere viel wahrscheinlicher Atherosklerose hervorruft als letztere. Darüber hinaus sind LDL-Partikel, die oxidiert werden, für die kardiovaskuläre Gesundheit relativ toxisch und verschlimmern die Atherosklerose weitaus stärker. Das Aussehen und das "Verhalten" unserer LDL-Partikel scheinen durch unsere Aktivitätslevel, die Art der Ernährung, die wir essen, unsere Hormonspiegel, die verschriebenen Medikamente und wahrscheinlich andere Faktoren, die noch nicht definiert wurden, beeinflusst zu werden.
Wissenschaftler lernen schnell viel mehr über die verschiedenen Lipoproteinpartikel und was sie auf verschiedene Arten und unter verschiedenen Umständen verhalten.
An einem gewissen Punkt werden wir wahrscheinlich eine neue, revidierte Cholesterinhypothese haben, die unsere neuen Erkenntnisse über das Verhalten von LDL, HDL und anderen Lipoproteinen berücksichtigt – Verhaltensweisen, die bestimmen, wann und wie viel Cholesterin in ihnen enthalten ist Plaketten. Und solch eine überarbeitete Hypothese (um nützlich zu sein) wird neue Wege vorschlagen, das Verhalten dieser Lipoproteine zu verändern, um Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu reduzieren.
Was ist mit den PCSK9-Inhibitoren?
Einige Experten haben behauptet, dass klinische Ergebnisse, die jetzt mit den PCSK9-Inhibitoren berichtet wurden, die Cholesterinhypothese gerettet haben, und insbesondere, dass im Hinblick auf diese Ergebnisse keine Revision der Cholesterinhypothese erforderlich ist.
Diese Studien zeigten tatsächlich, dass, wenn ein PCSK9-Inhibitor zur maximalen Statintherapie hinzugefügt wird, der niedrigste LDL-Cholesterinspiegel typischerweise erreicht wurde und mit diesen niedrigen Cholesterinspiegeln eine signifikante Verbesserung der klinischen Ergebnisse beobachtet wurde.
Aber dieses Ergebnis bedeutet nicht, dass die klassische Cholesterin-Hypothese dadurch wieder hergestellt wird. Die Personen, die in diesen Studien untersucht wurden, erhielten immer noch eine hochdosierte Statintherapie und erhielten daher alle "extra" plaquerstabilisierenden Vorteile, die Statinarzneimittel bieten. Ihre klinische Reaktion beruhte also nicht auf einer "reinen" Cholesterinsenkung. Darüber hinaus negieren die günstigen Ergebnisse, die mit PCSK9-Arzneimitteln + Statinen erhalten werden, nicht die Tatsache, dass eine Cholesterinsenkung mit anderen Arzneimitteln und anderen Methoden im Allgemeinen keinen Nutzen zeigte.
Trotz der jetzt bei PCSK9-Inhibitoren beobachteten Ergebnisse erklärt die Cholesterinhypothese nicht ausreichend, was in klinischen Studien beobachtet wurde.
Das Endresultat
Was scheint klar zu sein ist, dass die klassische Cholesterin-Hypothese – je niedriger Ihr Cholesterinspiegel, desto geringer ist Ihr Risiko – zu einfach, um entweder die Bandbreite der Ergebnisse, die wir mit den cholesterinsenkenden Studien oder die optimalen Methoden zu sehen Reduzierung unseres Cholesterin-bezogenen kardiovaskulären Risikos.
In der Zwischenzeit sind die Experten in einem unbequemen Ort, wo die Hypothese, die sie uns seit Jahrzehnten in den Weg gelegt haben, einfach veraltet ist – aber sie sind noch nicht mit einem Ersatz fertig.
Vor diesem Hintergrund ist es wichtig, dass Sie sich daran erinnern, dass Veränderungen des Lebensstils und Medikamente, die zur Behandlung von Koronarkrankheiten verschrieben werden, einschließlich lipidsenkender Medikamente, nachweislich von Nutzen sind. Stoppen Sie nie einen Behandlungszyklus, ohne vorher mit Ihrem Arzt gesprochen zu haben.
