Arsentrioxid-auch bekannt als ATO oder Trisenox-ist ein Anti-Krebs Behandlung für einen Subtyp der akuten myeloischen Leukämie bekannt als akute Promyelozyten Leukämie oder APL. Dieser Leukämie-Subtyp wird auch als "M3-Subtyp" der akuten myeloischen Leukämie bezeichnet.
Die Ergebnisse der ATO-Behandlung bei neu diagnostizierten Patienten mit APL mit niedrigem bis mittlerem Risiko waren sehr positiv.
Diese Erfolge haben auch die wissenschaftliche Forschung angeregt, die den möglichen Einsatz von ATO bei vielen anderen Krebsarten als APL untersucht, einschließlich nicht-leukämischer Malignome wie metastasierendem Dickdarmkrebs und dem Hirntumor Glioblastoma multiforme.
ATO wird oft mit all-trans-Retinsäure (ATRA) kombiniert, einem Retinoid-Wirkstoff, der zur Behandlung akuter Promyelozytenleukämie verwendet wird. Retinoidverbindungen können Rezeptoren an Zellen binden, um wichtige Wirkungen auf zelluläre Lebenszyklen zu haben. Die Kombination von ATRA plus ATO hat sich bei der Behandlung von Patienten mit Standardrisiko und neu diagnostizierter akuter Promyelozytenleukämie (APL) als besser als ATRA plus Chemotherapie erwiesen.
Wie funktioniert ATO?
Der Wirkmechanismus von ATO ist nicht vollständig verstanden.
In Laborstudien mit humanen promyelozytischen Leukämiezellen verursachte ATO Veränderungen im Erscheinungsbild der Zellen sowie Brüche in der DNA – beides Anzeichen für einen Prozess, der als Apoptose oder programmierter Zelltod bekannt ist.
ATO schädigt auch das Fusionsprotein, das von diesen promyelozytischen Zellen gebildet wird, das Pro-Myelocyte-Leukämie / Retinsäure-Rezeptor-alpha (PML / RAR alpha) genannt wird. Fusionsproteine sind Proteine, die durch die Verbindung von zwei oder mehr Genen entstehen, die ursprünglich für separate Proteine kodierten.
ATO für APL
ATO ist für die Behandlung bestimmter Fälle von akuter Promyelozytenleukämie (APL) wie folgt zugelassen:
- Neu diagnostizierte APL mit niedrigem bis mittlerem Risiko, wobei das ATO in Kombination mit Retinsäure oder ATRA.
- Rezidivierte / refraktäre APL bei Patienten, deren frühere Behandlungen eine Retinoid- und Chemotherapie beinhalteten, bei bestimmten genetischen Veränderungen in den Krebszellen – der Translokation t (15; 17) und / oder dem Vorhandensein pro-myeloischer Leukämie / Retinoid- Säure-Rezeptor-Alpha (PML / RAR-alpha) -Gen.
Die Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) einer Person bei der Präsentation oder zum Zeitpunkt der ersten Bewertung und Diagnose der APL wird häufig zur Erstellung dieser APL-Risikogruppen verwendet, wobei folgende Kategorien verwendet werden:
- niedriges oder mittleres Risiko APL = Anfangs-WBC-Zählwert ≤ 10.000 / Mikroliter;
- Hochrisiko-APL = Anfängliche WBC-Zählung> 10.000 / Mikrol.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ATO bei Kindern im Alter von bis zu 17 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Für Kinder unter 5 Jahren liegen keine Daten vor, und bei älteren Kindern sind die Daten begrenzt: In einer Analyse wurden sieben Patienten unter 18 Jahren (im Bereich von 5 bis 16 Jahren) mit ATO in der empfohlenen Dosis von 0,15 mg / kg / Tag und fünf Patienten erreichten eine vollständige Reaktion.
Die Ansprechraten anderer AML-Subtypen auf ATO wurden nicht untersucht. Studien mit ATO sind im Gange, und in Zukunft könnte es verschiedene zusätzliche Anwendungen für dieses Mittel bei der Behandlung von Krebs geben.
ATO + ATRA als Induktionstherapie
Die Behandlung von APL unterscheidet sich von der anderer AML-Typen. Der erste Schritt der Behandlung, bekannt als Induktion, zielt darauf ab, eine Remission herbeizuführen und beinhaltet, dass die abnormen APL-Zellen, die Promyelozyten, in normalere Zellen wachsen.
All-trans-Retinsäure oder ATRA ist ein Nicht-Chemotherapeutikum, das häufig zur Induktion verwendet wird, da es die malignen Promyelozyten dazu zwingt, zu Neutrophilen heranzuwachsen. Es ist eine Verbindung, die mit Vitamin A verwandt ist. ATRA alleine reicht jedoch im Allgemeinen nicht aus, um eine Remission herbeizuführen – das heißt, Remissionen mit ATRA allein sind meist kurzlebig und dauern nur wenige Monate .
Daher wird ATRA normalerweise mit anderen Agenzien kombiniert, um bei Patienten mit APL eine Remission herbeizuführen. ATRA kombiniert mit Anthrazyklin-basierter Chemotherapie ist die Standardbehandlung, für die die umfangreichste klinische Erfahrung und die größte Datenmenge vorliegen.
Es gibt jedoch ein gewisses Interesse an der Verwendung von ATO (wo verfügbar) mit ATRA anstelle von Anthracyclin-basierter Chemotherapie. Zunächst wurde dies als eine Option für Menschen gesehen, die Anthrazyklin-basierte Chemotherapie nicht tolerieren konnten. Neuere Daten aus klinischen Studien deuten jedoch darauf hin, dass die Kombination von ATRA + ATO bei den richtigen Patienten ähnliche Ergebnisse erzielen kann, die den Standardtherapien, die ATRA mit Chemotherapie kombinieren, genauso gut, wenn nicht überlegen sind.
Die meisten ATRA + ATO-Daten stammen aus Studien, in denen Menschen APL mit geringem Risiko und APL mit mittlerem Risiko hatten; Es gibt weniger Informationen darüber, wie ATRA + ATO mit ATRA + Chemo bei Patienten mit Hochrisiko-APL vergleichbar ist.
Konsolidierungstherapien
Wie bei anderen AML-Typen erhalten Patienten mit APL auch nach Abschluss der ersten Induktionsbehandlung eine zusätzliche Behandlung, die später als Konsolidierungstherapie bezeichnet wird.
Die spezifischen verwendeten Arzneimittelregimes hängen zum Teil davon ab, welche Behandlungen als Induktionstherapie verabreicht wurden. Beispiele für Konsolidierungstherapien sind: Anthrazyklin + ATRA für einige Zyklen (verschiedene Anthrazykline können in verschiedenen Zyklen verwendet werden) Anthracyclin + Cytarabin für mindestens 2 Zyklen ATO für 2 Zyklen über ca. 75 Tage, dann ATRA + Anthracyclin für 2 Zyklen
- ATRA plus ATO für mehrere Zyklen
- Erhaltungstherapien
- Bei einigen Patienten mit APL kann nach der Konsolidierung eine Erhaltungstherapie mit ATRA für mindestens ein Jahr erfolgen. Manchmal werden auch niedrige Dosen der Chemotherapeutika 6-Mercaptopurin (6-MP) und Methotrexat verabreicht.
- ATO für andere Krankheits-Sites-Vorläufige Forschung
Erfolge mit ATO in der Behandlung von APL haben das wissenschaftliche Interesse an möglichen Rollen für ATO bei der Behandlung von anderen bösartigen Erkrankungen angespornt.
In vielen Fällen ist die Forschung sehr vorläufig, manchmal beschränkt auf "Teströhrchen und Tierstudien", jedoch ist die Tatsache, dass ATO in solch einer Vielzahl von verschiedenen Krankheit Standorten und Einstellungen erforscht wird, an sich bemerkenswert.
Eine Auswahl dieser verschiedenen Forschungsrichtungen folgt.
Lungenmetastasen aus Darmkrebs
Die adoptive T-Zell-Therapie ist eine Behandlung, die das Immunsystem bei der Bekämpfung von Krebs und anderen Krankheiten unterstützt. T-Zellen werden vom Patienten gesammelt und im Labor gezüchtet, um die Chancen auf eine erfolgreiche Reaktion des Immunsystems zu maximieren, und dann in den Patienten zurückgelegt, um Krebs zu bekämpfen.
In einer Tierstudie von Wang und Kollegen veröffentlicht in
Oncotarget had, ATO in Kombination mit zytotoxischen T-Zellen hatte eine synergistische Wirkung und verlängerte Überlebenszeit in einem Lungenmetastasen-Modell von Darmkrebs. Wang und Forscher stellten fest, dass Erfolge bei der adoptiven T-Zelltherapie oft der Reduktion von regulatorischen T-Zellen zugeschrieben werden und dass ATO durch die Depletion dieser Zellen positive Effekte haben könnte.
Lungenmetastasen aus Leberkrebs
Angesichts des Erfolgs von ATO in APL, Forscher fragten sich, ob ATO eine ähnliche Wirkung bei Leberkrebs haben könnte. Laut einem Bericht von Lu und Kollegen wurde gezeigt, dass ATO-Infusionen das Tumorwachstum bei Leberkrebs hemmen. Darüber hinaus wird berichtet, dass ATO ein wirksames Medikament bei der Behandlung von Lungenmetastasen von Leberkrebs mit damit verbundenen Krebsschmerzen ist. Lu und Kollegen stellten fest, dass Studien gezeigt haben, dass ATO die Invasion und Metastasierung von Leberkrebszellen hemmen kann, indem ein Protein namens RhoC inhibiert wird und dass RhoC und sein "Cousin-Molekül" Ezrin an der Antitumor-Funktion von ATO beteiligt sein können . Deshalb wollten sie den Mechanismus der Hemmung von metastasierenden Leberkrebszellen durch ATO untersuchen. Sie verwendeten die Expressionsmuster von Ezrin vor und nach der ATO-Behandlung als Beobachtungsfenster und fanden heraus, dass die ATO-Behandlung die Expression von Ezrin bei Leberkrebs signifikant herunterregulieren kann. Glioblastoma multiformeGlioblastoma multiforme oder GBM ist ein schnell wachsender, aggressiver Hirntumor. Dies ist die Art von Krebs, die Ted Kennedy das Leben genommen hat und die Senator John McCain wurde im Jahr 2017 diagnostiziert. Arsentrioxid wurde berichtet, zu hemmen, aber nicht das Wachstum einer Vielzahl von soliden Tumoren einschließlich GBM in einer klinisch sicheren Dosis (1-2 μM). Yoshimura und Kollegen stellten fest, dass eine geringe Konzentration (2 μM) von Arsentrioxid die Differenzierung von GBM-Zellen induzieren und auch die Wirkung anderer Antikrebs-Therapien verstärken könnte, wenn sie in ihrer Mausstudie kombiniert werden, und die Hoffnung besteht darin, dass dies neue Möglichkeiten bietet für zukünftige GBM-Therapien.
Osteosarkom
Osteosarkom ist ein häufiger Knochenkrebs und die Heilungsraten haben sich in den letzten 25 bis 30 Jahren nicht wesentlich verändert.
Ein Prozess namens Autophagie bezieht sich auf die Lysosomen Ihrer Zellen, die Proteinaggregate und beschädigte Organellen abbauen und eliminieren – im Wesentlichen, indem sie den Müll herausnehmen, um das Zytoplasma der Zelle sauber zu halten.
Die Autophagie-Modulation wurde als potenzielle therapeutische Strategie für Osteosarkom angesehen, und die vorherige Studie zeigte, dass ATO eine signifikante antikanzerogene Aktivität aufweist.
Wu und Kollegen zeigten kürzlich, dass ATO die Autophagieaktivität in experimentellen humanen Osteosarkomzellen (Zelllinie MG-63) erhöht. Interessanterweise verringerte die Blockade der Autophagie (unter Verwendung von Medikamenten oder Gentechnik) den ATO-induzierten Zelltod, was darauf hindeutet, dass ATO den autophagischen Zelltod in MG-63-Zellen auslöst.
Wu und Kollegen folgerten: "Zusammenfassend zeigen diese Daten, dass ATO den Osteosarkom-Zelltod induziert, indem eine übermäßige Autophagie induziert wird, die über den ROS-TFEB-Signalweg vermittelt wird. Die vorliegende Studie bietet einen neuen Antitumormechanismus der ATO-Behandlung bei Osteosarkomen. "
Ein Wort von Verywell
In den letzten dreißig Jahren hat sich APL von einer hochgradig tödlichen Krankheit zu einer hochheilbaren Krankheit entwickelt. Behandlungsstrategien mit ATRA, Chemotherapie und neuerdings ATO werden als maßgeblich für diese Fortschritte angesehen.
Mit diesen Fortschritten gibt es jedoch immer noch "unbeständiges Territorium". Eine längere Langzeit-Sicherheit und Wirksamkeit von ATO kann hier in Betracht gezogen werden, obwohl Langzeitdaten mit ATO + ATRA, die bisher berichtet wurden, günstig waren. Ein weiteres ungeklärtes Gebiet könnte die bevorzugte Erhaltungstherapie in der Ära von ATRA / ATO sein.
